кандида глабрата что это такое
Вагинальный кандидоз — дифференцированный подход к терапии
Марина Поздеева о подборе лечения при вагинальном кандидозе
Вагинальный кандидоз (ВК) — распространенное заболевание, которое развивается у 70—75% женщин по крайней мере однажды в течение репродуктивного периода (по данным исследований под руководством Жерома Собеля, опубликованных в 1998 г, США). У 40—50% пациенток наблюдаются повторные случаи заболевания, а примерно 5% страдают от рецидивирующей инфекции (данные исследования 2004 г. на базе Колледжа медицины им.Альберта Энштейна, Бронкс, США).
Этиология ВК
В России, США, Австралии и Европе у женщин с ВК чаще всего выявляется Candida albicans (76—89%). За ним следует C. glabrata (7—16%). Процент не-albicans Candida колеблется от 11 до 24%. Некоторые исследования показали тенденцию к увеличению частоты не-albicans кандидозов, однако недавняя работа ученых из США с участием девяноста тысяч образцов опровергла это утверждение: соотношение видов Candida, вызывающих ВК, с 2003 по 2007 год практически не изменялось.
Этиологически различные кандидозы клинически весьма схожи, однако нетипичные возбудители характеризуются устойчивостью к азоловым антимикотикам. Более других к азоловыми противогрибковым препаратам резистентны C. glabrata и C. krusei.
провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии, город Днепропетровск.
Эти данные подчеркивают важность определения вида Candida spp. у женщин с высоким риском развития не-Сandida аlbicans-ассоциированного ВК с целью подбора эффективной терапии заболевания.
Факторы риска
Тесная одежда и нижнее белье обычно не провоцируют заболевания. Однако среди женщин с рецидивирующим ВК (РВК) ношение тесных колготок и ежедневных прокладок положительно ассоциировано с рецидивом.
К биологическим факторам риска ВК относятся:
Антибактериальные препараты способствуют снижению количества лакто- и бифидобактерий, сдвигу pH во влагалище и росту Candida spp.
Тетрациклины, цефалоспорины и ампициллин чаще других антибиотиков широкого спектра действия провоцируют развитие кандидоза.
Беременность — один из наиболее распространенных предрасполагающих факторов. Согласно исследованиям, у трети беременных развивается ВК. Высокий уровень половых гормонов способствует увеличению содержания гликогена во влагалище, который в свою очередь обеспечивает постоянный источник углерода, необходимый для роста грибов.
Кроме того, повышенная кислотность вагинальной флоры беременных может подавлять рост других микроорганизмов, которые естественным образом ингибируют Candida. Хотя начальное прикрепление клеток гриба происходит при более высоких значениях pH (6–7), кислая среда благоприятствует развитию мицелия.
В патогенезе вагинального кандидоза (ВК) выделяют две основные фазы: фазу адгезии, то есть прикрепления клеток гриба к эпителиальным клеткам, и мицелиальную фазу. Мицелиальная фаза начинается с момента проникновения Candida spp. в эпителиоциты. Растущий псевдомицелий грибов проникает в глубокие слои цервикального и вагинального эпителия.
Cаndida способны пенетрировать клетки, не нарушая целостности своей маннопротеиновой оболочки (это фибриллярное покрытие клеточной стенки гриба, участвующего в адгезионных процессах). В итоге Cаndida противостоит факторам защиты и выживает в макроорганизме.
Группы риска инфицирования не-albicans видами Candida включают:
Во всех вышеперечисленных группах наиболее распространенным видом является С. glabrata.
Процент случаев заболевания не-albicans Сandida-ассоциированной инфекцией увеличивается с возрастом женщин.
Большинство женщин с ВК быстро реагируют на терапию, однако в некоторых случаях может развиться рецидивирующая форма, которая характеризуется четырьмя и более эпизодами инфекции в год. Предрасполагающие факторы:
Исследования доказали, что у пациенток с РВК регистрируется более высокая частота специфических генных полиморфизмов по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у этих пациенток обнаруживаются определенные антигены системы Льюис в крови.
Периодический ВК может быть также связан со снижением в естественных условиях концентрации манноз-связывающего лектина. Последний, связываясь с сахарами на поверхности клетки Candida, запускает путь активации системы комплемента и приводит к гибели гриба с помощью комплемент-опосредованного фагоцитоза.
При данном заболевании также фиксируется повышенная концентрация интерлейкина-4, что тормозит местные защитные механизмы.
Система антигенов Льюис зависит от группы генов, которые экспрессируются в железистом эпителии. Антигены Льюис, в отличие от эритроцитарных антигенов, являются компонентами экзокринных эпителиальных выделений, в том числе и влагалищных.
Роль полового пути передачи остается недоказанной. Тем не менее большинство исследований говорит о необходимости лечения половых партнеров. Так, эксперимент доктора Горовитц, Великобритания, продемонстрировал наличие видов Candida в эякуляте мужчин, партнерши которых страдали РВК.
Однако тот же Горовитц провел еще одно исследование, где изучались результаты терапии у 54 женщин, разделенных на две группы. Партнеров из первой группы подвергали противогрибковой терапии, а из второй — нет. Существенных различий в скорости наступления рецидива у женщин этих групп обнаружено не было.
Рецидивы могут быть вызваны и другими видами Candida, которые не являются в равной степени чувствительными к терапии препаратами первой линии.
Клиника ВК
Клинические симптомы ВК неспецифичны и могут быть связаны с другими вагинальными заболеваниями, в том числе бактериальным вагинозом, трихомониазом, хламидиозом, гонореей. Отличительной чертой симптоматики являются зуд и жжение. В некоторых случаях возможно развитие диспареунии (болезненности при половом акте) и дизурии.
Исследования in vivo показали, что противогрибковые препараты имидазола (миконазол и клотримазол) менее эффективны в лечении не-albicans видов Candida. Так, C. tropicalis и C. glabrata в 10 раз менее чувствительны к миконазолу, чем C. albicans.
Лечение неосложненного ВК
Неосложненный ВК вызывается штаммами C. albicans, большинство из которых демонстрируют чувствительность к азоловым противогрибковым препаратам. Лечение неосложненного заболевания приводит к положительному результату в 90% случаев даже при назначении однократной дозы пероральных или короткого курса местных антимикотиков. На выбор можно использовать несколько топических азоловых препаратов с приблизительно одинаковой эффективностью.
Эмпирическое назначение антимикотиков при этой форме заболевания совершенно оправданно. Более того, зачастую выбор лечения основывается на индивидуальных предпочтениях пациентки.
Клеточная стенка Candida представляет собой комплексный гликопротеин, который зависит от постоянного синтеза эргостерола. Соединения азола, которые являются действующими веществами азоловых противогрибковых препаратов, блокируют выработку эргостерола, позволяя топическим антимикотикам оказывать эффект в 80—90% случаев.
Азоловые препараты, которые подразделяются на производные имидазола и триазола, являются самой многочисленной и эффективной группой противогрибковых средств. К азоловым антимикотикам относятся как системные препараты (кетоконазол, флуконазол, итраконазол), так и местные (бифоназол, клотримазол, изоконазол, эконазол и другие).
В сравнительных испытаниях 10—14‑дневных курсов терапии азолами и нистатином была выявлена преимущественная эффективность первых (80—95 % микологического излечения по сравнению с 70—80 % в группе нистатина). Кроме того, азолы доказали эффективность даже при лечении короткими курсами.
Терапия ВК у беременных женщин предусматривает применение местных противогрибковых препаратов. К числу безопасных топических антимикотиков относятся миконазол и клотримазол, рекомендуемый курс лечения — семь дней. Кроме того, при беременности назначают полиеновый антибиотик натамицин. Стандартная схема противогрибковой терапии местными формами натамицина рассчитана на применение в течение трех дней. При необходимости курс может быть увеличен вдвое.
Лечение осложненного РВК
Оптимальный курс лечения осложненного ВК до сих пор точно не определен. Некоторые исследования показали эффективность противогрибковой супрессивной терапии в течение нескольких месяцев.
Препаратом выбора при РВК является пероральный флуконазол. При тяжелом рецидивирующем ВК флуконазол применяют по схеме 150 мг (три дозы) каждые 72 часа в течение девяти дней, после чего лечение продолжают по 150 мг в неделю на протяжении длительного времени. Такой режим противогрибковой терапии значительно снижает вероятность рецидивов по сравнению с тремя дозами флуконазола без поддерживающего лечения.
Долгосрочная супрессивная терапия пероральным флуконазолом отличается удобством и хорошей переносимостью по сравнению с другими антимикотиками. Как показали исследования, эффективность супрессивной схемы лечения РВК достигает 90%. Вопреки ожиданиям, у больных, длительно принимающих флуконазол, не подтвердилось развитие резистентности к C.albicans или суперинфекции не-albicans видами. Тем не менее пациенткам с упорной инфекцией рекомендуется проводить идентификацию возбудителя.
В качестве препаратов для супрессивной терапии могут применяться иные пероральные средства, которые доказали эффективность в лечении РВК. В качестве альтернативных схем лечения назначают:
Женщинам, предпочитающим местное лечение, клотримазол рекомендуется в дозировке 500 мг в неделю или 200 мг дважды в неделю. Также допустимо применение других местных противогрибковых препаратов, при этом практически не имеет значения, какое действующее вещество используется.
У пациенток с РВК, которым не проводится поддерживающая терапия, вероятность рецидива в течение шести месяцев после успешного лечения очередного эпизода заболевания составляет 70%. Риск рецидива у женщин, принимающих антимикотики в качестве супрессивного лечения, составляет 40—50% в течение одного года после прекращения приема препаратов.
Лечение РВК, вызванного не-albicans видами Candida
Не-albicans виды весьма умеренно отвечают на терапию азоловыми антимикотиками. Поэтому схему лечения в таких случаях подбирают индивидуально, основываясь на степени тяжести заболевания и реакции на препараты.
В течение многих десятилетий для лечения РВК местно использовалась борная кислота. Однако препараты борной кислоты могут всасываться через слизистую оболочку влагалища в кровь и оказывать токсическое действие. Во избежание всасывания вагинальные средства на основе борной кислоты выпускают в желатиновых капсулах. Рекомендуемая схема лечения — одна капсула 600 мг в сутки в течение двух недель.
Готовой лекарственной формы в России нет, но капсулы могут готовить в аптеках ex tempore. Согласно исследованиям, лечение вагинальными капсулами с борной кислотой эффективно в 70% случаев РВК, ассоциированного с C. glabrata.
Альтернативой токсичной борной кислоте являются суппозитории с амфотерицином В. Антибиотик проникает через клеточную мембрану гриба и, связываясь с эргостеролом, разрушает клеточную стенку. Курс лечения составляет 50 мг на ночь per os в течение двух недель. Такая схема терапии успешна у 70% пациенток, страдающих заболеванием, вызванным не-albicans видами, не поддающимися азоловой терапии, особенно C. glabrata.
Активность по отношению к не-albicans видам Candida доказали и местные препараты для вагинального применения, содержащие 17% флуцитозина. Клетки гриба поглощают флуцитозин, после чего он дезаминируется и превращается в 5‑фторурацил, который встраивается в ДНК Candida вместо урацила. В результате нарушается синтез белка и клетка погибает. Возможна также комбинация 17% крема флуцитозина и 3% крема амфотерицина В. Средняя продолжительность лечения флуцитозином должна быть не меньше двух недель. Особенность препарата — его высокая стоимость.
Альтернативные методы лечения РВК
В некоторых случаях пациентки прибегают к применению пробиотиков, большинство из которых содержат лактобактерии. Предполагается, что лактобактерии способны ингибировать или уменьшать рост Candida во влагалище. Однако единого мнения специалистов по этому поводу пока нет. Действительно, часть клинических исследований подтверждает эффективность пробиотиков при ВК. В то же время другие эксперименты полностью опровергают эти данные.
Так, недавно было опубликовано рандомизированное исследование с участием двух групп женщин с РВК. Пациенткам первой группы в схему лечения включали вагинальные пробиотики, а участницы второй подвергались монотерапии итраконазолом. Исследование показало, что исход терапии в течение месяца был одинаково положительным в двух группах.
Учитывая безопасность применения пробиотиков, право включения этих препаратов в схему лечения РВК имеет и врач, и пациентка.
Список использованных материалов
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
По данным на сегодняшний день, заболевание человека кандидозом вызывают около 20 видов грибов рода Candida (систематизация этих видов приведена в таблице 1.)
Среди представителей рода Сandida на долю С. albicans приходится до 50–80% случаев выделения из пищеварительного тракта и до 70% – с гениталий. С. albicans – самый распространенный и изученный вид, вызывает около 90% случаев поверхностного и 50–70% – глубокого кандидоза. Считается, что С. albicans по патогенности превосходит остальные виды Сandida, но вместе с тем С. albicans обладает наилучшей чувствительностью к противогрибковым препаратам, сохраняя, однако, при этом способность развивать устойчивость к ним при длительном лечении.
Вид C. parapsilosis по своим патогенным свойствам ближе к C. tropicalis и С. albicans. При поражении им также преобладают глубокий инвазивный и диссеминированный кандидоз, однако ввиду достаточно частой колонизации кожи здоровых лиц, особенно на кончиках пальцев под свободным края ногтя, нередко происходит поражение ногтевых пластинок.
Эпидемиологическое значение других не–albicans кандидозов гораздо менее заметно, но это не делает видовую диагностику микозов, вызванных Сandida spp., менее значимой, особенно при тяжелых поражениях данной инфекцией, так как чувствительность к современным антимикотикам, а соответственно и лечебная тактика, при не–albicans кандидозах отличается.
Грибы рода Сandida spp. обладают выраженными адаптивными свойствами, способностью выживать в разнообразных условиях внешней среды и макроорганизма, различными защитными морфологическими и биохимическими свойствами, позволяющими оптимизировать механизмы паразитирования, что в свою очередь увеличивает их патогенные свойства. Одним из основных факторов патогенности грибов всегда считался диморфизм. Однако Сandida spp. отличаются от классических диморфных грибов, так как у этого рода нет четкого деления на тканевые и сапрофитные формы; и даже в культурах, как и в макроорганизме при поражениях и носительстве, обнаруживаются различные по морфологии структуры: дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы (поэтому сейчас говорят не о диморфизме, а о полиморфизме видов Сandida spp.). К тому же у обычных диморфных грибов именно клетки в дрожжевой фазе развития являются тканевой формой существования, обеспечивающей факторы вирулентности грибов, в то время как эта фаза у Сandida spp. наименее патогенна. Более того, в эксперименте было установлено, что штаммы С. albicans, не образующие псевдогиф и настоящего мицелия, теряют вирулентность. Морфофизиологическая изменчивость обусловлена такими факторами, как температура, содержание питательных веществ и кислорода, рН среды, при изменении которых для видов Сandida spp. характерен феномен переключения общего фенотипа и структуры поверхности, а соответственно и поверхностных белков, как структурных, так и рецепторных. Причем различия в наборе поверхностных белков определяет различие и в антигенных свойствах разных форм существования грибов.
Патогенность Сandida spp. также определяется факторами агдезии. Способность отдельных видов к агдезии различна, но чем она выше, тем выше вирулентность вида, и эта корреляция экспериментально доказана. Адгезины (рецепторы агдезии) отличаются по специфичности и позволяют грибам фиксироваться на различных лигандах не только тканей организма, но и к пластмассам, используемым в катетерах, трансфузионных системах и эндопротезах. Некоторые агдезины по своей структуре напоминают рецепторные белки самого организма, что не только увеличивает степень агдезии, но и снижает вероятность вызова иммунологического ответа. Более того, описаны регуляторные механизмы степени агдезиии как при изменении внешних условий, так и в зависимости от формы существования гриба (дрожжевые клетки, псевдогифы и истинные гифы) в конкретный момент, реализующиеся изменением количества адгезинов одного типа и/или сменой одной группы адгезинов на другую, отличную по аффинности к лиганду в макроорганизме.
Наряду с изменчивостью и способностью к агдезии вирулентность Сandida spp. определяется также наличием различных протеиназ и других экскретируемых ферментов (фосфолипазы, гиалуронидаза, гемолитический фактор некоторых видов С. albicans и другие ферменты, патогенетическое значение которых пока точно не установлено). Действие этих литических ферментов направлено прежде всего на усиление агдезивной и пенетрационной способности грибов к различным тканям и субстратам организма, на достаточно активное сопротивление факторам защитной реакции организма на грибковую инфекцию. Есть сведения об участии протеиназ и фосфолипаз в модуляции иммунного ответа.
Глубокие (висцеральные, системные) и диссеминированные (септические, гематогенные) формы кандидоза возникают преимущественно у ослабленных лиц; у людей с иммунодефицитами, в том числе на фоне опухолей, иммуносупрессивной терапии и перенесших трансплантацию органов, с ВИЧ–инфекцией; с тяжелыми эндокринными нарушениями; у больных, длительно получающих инфузионную терапию и использующих различные катетеры (в т.ч. – наркоманы). Реже – у людей, получавших длительную антибактериальную терапию, перенесших длительные оперативные вмешательства. Упоминается и такой фактор, как гипералиментация. Патогенез глубокого кандидоза представлен на схеме 1.
Схема 1. Патогенез глубокого кандидоза
Рост контингента, попадающего в группу риска, обусловливает увеличение заболеваемости этими формами кандида–инфекции, а трудности диагностики и выбора тактики лечения определяют интерес ученых в мире к этой проблеме. Это стимулирует развитие фармакологии антимикотиков и поиск новых доступных методов видовой диагностики Сandida spp., имеющей важное значение для выбора антимикотика. Роль кандидных поражений в структуре глубоких микозов наглядно представлена в таблице 2, из которой видно, что данный микоз занимает ведущее место.
Международным стандартом определения чувствительности Candida к антимикотикам в настоящий момент является М27–А с разведением NCCLS (Национальной комиссией по клиническим лабораторным стандартам США). Другие методики рекомендовано сопоставлять с данной при оценке результатов и их последующей трактовки. В Российской Федерации пока эти методики используются редко. Эмпирически терапию можно назначать с учетом обычных вариантов чувствительности, представленных в таблице 3.
Классификация кандидных поражений МКБ–10, принятой и в нашей стране, представлена в таблице 4.
Из этой классификации к глубоким кандидозам относят: легочный кандидоз, кандидозный менингит, кандидозный эндокардит, кандидозную септицемию, кандидоз других локализаций и кандидоз неуточненный. Данное деление не в полной мере конкретно, и в практическом здравоохранении целесообразно использовать классификацию глубоких кандидозов, предложенную Сергеевым А.Ю., Сергеевым Ю.В., 2001 (табл. 5).
Авторы при постановке диагноза рекомендуют пользоваться общим принципом: сначала, указав название и форму инфекции, перечислить все локализации кандидоза, выявленные у конкретного больного.
Тактика терапии глубоких форм кандида–микоза делится на несколько направлений:
1. Профилактическое (превентивное) лечение, т.е. лекарственная профилактика глубоких микозов, в особенности кандидоза, проводится предрасположенным пациентам для предотвращения действительной или ожидаемой колонизации условно–патогенными грибами. Для решения этой задачи используются местные антимикотики и пероральные препараты, не обладающие системным действием, а у иммуноскомпрометированных лиц – системные противогрибковые препараты, в основном производные триазола.
2. Агрессивная этиотропная терапия инфекции предполагает быстрое вмешательство и создание в организме максимально эффективной концентрации антимикотика в кратчайшие сроки при тяжелых поражениях, угрожающих жизни больных. Для этого используются препараты, выпускаемые в парентеральной форме, т. е. амфотерицин, флуцитозин, флуконазол и т.п. Задача лечения заключается в полной элиминации возбудителя. Использование пероральных противогрибковых средств вообще и в особенности препаратов с неполной абсорбцией и менее предсказуемым распределением (кетоконазола и итраконазола), на фоне тяжелого состояния больного и иммунодефицита (тем более нейтропении) не рекомендуется, за исключением случаев устойчивости к остальным препаратам.
3. Эмпирическая терапия является разновидностью агрессивной терапии кандидоза. Этот вид этиотропного лечения назначают больным с нейтропенией и лихорадкой/признаками инфекции на фоне лечения антибактериальными антибиотиками, учитывая риск грибковой инфекции. В этиотропной терапии обычно используется амфотерицин, а пероральные формы азольных препаратов используются в лечении тех форм инфекции, которые не угрожают жизни больного и обычно протекают не на фоне критического состояния. Показаниями к назначению служат поражения кожи и/или слизистых оболочек.
4. Противорецидивная терапия – разновидность профилактической терапии, назначаемой после перенесенной кандидной инфекции, по поводу которой проводилась агрессивная этиотропная терапия. Ее задача – предотвратить рецидив или реколонизацию с реинфекцией на время действия, пока пациент входит в группу риска. Используются только системные антимикотики. Как правило, это парентеральный амфотерицин В, а из препаратов, назначаемых внутрь – флуконазол, итраконазол или кетоконазол в сниженных или средних дозах, и/или по прерывистым схемам.
Показания для назначения терапии при различных нозоформах глубокого кандидоза представлены в таблице 6.
Учитывая ограниченное количество системных антимикотиков, применяемых в России, при различных схемах лечения и профилактики системного кандидоза, наиболее комплаентным препаратом можно признать флуконазол, который широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза. Флуконазол (Дифлазон) – препарат из группы азолов, является синтетическим производным бис–триазола. Механизм действия препаратов группы азолов – угнетение образования эргостерола, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14а–деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов, приводит к гибели клетки гриба. В отличие от других азольных препаратов, Дифлазон обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюдаются побочное действие на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами. Химическое строение представлено на рисунке 1.
Рис. 1. Химическое строение флуконазола
Он имеет относительно широкий спектр действия, включающий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и др., что наряду с хорошей переносимостью и не очень выраженными побочными эффектами, делает Дифлазон препаратом выбора при профилактическом применении у иммуноскомпрометированных больных. Препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул, содержащих 50, 100, 150 или 200 мг флуконазола для приема внутрь; в виде сухого вещества для приготовления пероральной суспензии во флаконах, содержащее 50 или 200 мг флуконазола в 5 мл; а для внутривенных вливаний используют раствор, содержащий 2 мг/мл флуконазола в 9% хлориде натрия, по 25, 50, 100 и 200 мл во флаконах – это дает возможность использовать его с максимальным удобством для пациентов и врачей, причем при любых формах препарата биодоступность высока. И, даже несмотря на приобретаемую резистентность, видовую нечувствительность и дозозависимость, данный препарат еще долго будет оставаться препа ратом первой линии при кандида–инфекции.
В перспективе именно азольным антимикотикам придается большое значение. Уже сейчас испытываются препараты третьего поколения (вориконазол, позаконазоал и равуконазол). Эти препараты исследованы на тестах чувствительности, в отношении них было сделано заключение, что позаконазол и вориконазол активны in vitro против клинических штаммов различных видов грибов Candida, включая С. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. krusei, т.е. штаммов, устойчивых к флюканазолу. Не стоит на месте разработка новых антимикотиков и других фармакогрупп – полиенов, эхинокандинов, производных пиримидина.