Форма выпуска, упаковка и состав препарата Капецитабин
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, овальные, двояковыпуклые; с гравировкой «500» на одной стороне; на поперечном разрезе таблеткт белого цвета.
1 таб.
капецитабин
500 мг
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме.
Как в здоровых, так и в опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата, которые оказывают цитотоксическое действие.
Показания активных веществ препарата Капецитабин
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, ухудшение аппетита, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия, нарушение вкусовых ощущений.
Cо стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, выраженная сонливость, головная боль, парестезии, головокружение, нарушения сна, астения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, трещины кожи.
Прочие: усиление слезоотделения, повышение температуры, возможно обезвоживание, уменьшение массы тела, возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие (наиболее вероятно у пациентов с ИБС), отеки нижних конечностей, анемия.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.
Применение при нарушениях функции печени
В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, требуется тщательный контроль врача.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.
Применение у пожилых пациентов
В период лечения лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.
Особые указания
В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.
При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Доза – по 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки)
Полная доза 1000 мг/м 2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Условные обозначения: …* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования. Коррекция дозы в ходе лечения Общие рекомендации Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью: Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)
Изменение дозы в ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «6» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 150 мг).
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «3» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 500 мг).
Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.
После перорального употребления, капецитабин быстро и тщательно абсорбируется, с последующей конверсией в метаболиты, 5’-DFCR и 5’-DFUR. Применение с пищей снижает уровень капецитабин абсорбации, что оказывает незначительный эффект на площадь под кривой 5’-DFUR, и на площадь под кривой последующего метаболита 5-FU. При дозе 1250 мг/м2 на день 14-й, полученной после приема пищи, пиковая концентрация в плазме крови (Сmax в мг/мл) для капецитабина, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL составила 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 соответственно. Время до пиковой концентрации в плазме (Тmax в часах) составило 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34. Площадь под кривой в мг.ч/мл была 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3.
Связывание с белками (с альбумином) препарата, 5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU составляет 54%, 10%, 62%, и 10%.
Капецитабин сначала метаболизируется печеночной карбоксилэстеразой в 5’-DFCR, которая затем превращается цитизиндезаминазой в 5’-DFUR, расположенной, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая 5’-DFUR активация осуществляется тимидин фосфорилазой (ThyPase). Энзимы, вовлеченные в каталитическую активацию, найдены в тканях опухоли, а так же и в нормальных тканях. Непрерывная энзиматическая биотрансформация капецитабина в 5-FU ведет к более высокому уровню концентрации в тканях опухоли. В случае с колоректальными опухолями, 5-FU поколение в большей части расположено в стромальных клетках опухоли. Принимая во внимание пероральное введение капецитабина пациентам с колоректальным раком, соотношение 5-FU концентрации в колоректальных опухолях к примыкающим тканям составило 3.2 ( варьируется от 0.9 до 8.0). Соотношение 5- FU концентрации в опухоли к плазме составило 21.4 (варьируется от 3.9 до 59.9, n =8), в то время как соотношение в здоровых тканях к плазме составило 8.9 (варьируется от 3.0 до 25.8, n=8). Активность тимидин фосфорилазы в 4 раза больше в первичной колоректальной опухоли, чем в примыкающей нормальной ткани. Тимидин фосфорилаза в большей степени локализуется в стромальных клетках опухоли.
5-FU далее катаболизируется энзимом дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) в намного менее токсичный дигидро-5-фтороурацил (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидин кольцевую структуру, выпуская 5-фторо-уреидопропионическую кислоту (FUPA). b- уреидопропионаза расщепляет FUPA на а- фторо-аланин (FBAL), который выходит с мочой. Дигидропиримидин дегидрогеназная активность (DPD) является стадией, лимитирующей скорость процесса. Недостаток DPD может привести к увеличению токсичности капецитабина.
Основываясь на фармакокинетическом анализе популяции, который включил пациентов с широким возрастным диапазоном (27-86 лет), и включил 234 (46%) пациента в возрасте 65 лет и старше, было выявлено, что возраст не влияет на фармакокинетику 5′-DFUR и 5-FU. Площадь под кривой FBAL возрастает с возрастным показателем (20% увеличения в возрасте приводит к 15% увеличению площади под кривой FBAL). Вероятно, такое увеличение происходит в результате изменения в ренальной функции.
Основываясь на фармакокинетическом исследовании раковых пациентов со слабой до ярко выраженной почечной недостаточностью, нет никаких доказательств эффекта клиренса креатинина на фармакокинетику интактного препарата и 5-FU. Было обнаружено, что клиренс креатинина влияет на системную экспозицию к 5′-DFUR (35% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина понижается до 50%) и FBAL (114% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина падает до 50%). FBAL является метаболитом без антипролиферативной деятельности.
В соответствии с фармакокинетическим исследованием раковых пациентов со слабовыраженной до умеренной печеночной недостаточностью в результате метастаз, биодоступность капецитабина и экспозиция к 5-FU может возрасти, по сравнению с пациентами, у которых нет печеночной недостаточности. Нет фармакокинетических данных на пациентов с серьезной, ярко выраженной печеночной недостаточностью.
Фармакодинамика
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Показания к применению
Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.
Способ применения и дозы
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Рекомендованная доза Капецитабина для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом
В комбинации с доцетакселом Капецитабин назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Капецитабином.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с цисплатином Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.
Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
Дозу Капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.
Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)
Полная доза 1250 мг/м2
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)
Дозировка 150 мг Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета. Дозировка 500 мг Капсулообразные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с риской с одной стороны. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, антиметаболит
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5’-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита – ФУ – влияет незначительно. При приеме препарата в дозе 1250 мг/м² после приема пищи максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, a AUC0-∞ – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкгхч/мл соответственно. Распределение (связывание с белками) Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно Метаболизм Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидин-дезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Выведение Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся преимущественно почками – 95,5%, кишечником – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Комбинированная терапия Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5′-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика у особых групп пациентов Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ. Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР – непосредственный предшественник ФУ. Пациенты пожилого возраста Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Раса Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Показания к применению
Рак молочной железы
Противопоказания
С осторожностью
При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы 1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м² в сутки), в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Комбинированная терапия Рак молочной железы Препарат Капецитабин назначают по 1250 мг/м²2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак и рак желудка В составе комбинированной терапии доза препарата Капецитабин должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Капецитабин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации применяются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитабин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день. В комбинации с оксалиплатином или оксалиплатином и бевацизумабом По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч. В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м²1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².
Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
Доза – по 1250 мг/м² два раза в сутки
Полная доза 1250 мг/м²
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м²
Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
≥1.26
1500
–
3
1150
800
1.27-1.38
1650
1
3
1300
800
1.39-1.52
1800
2
3
1450
950
1.53-1.66
2000
–
4
1500
1000
1.67-1.78
2150
1
4
1650
1000
1.79-1.92
2300
2
4
1800
1150
1.93-2.06
2500
–
5
1950
1300
2.07-2.18
2650
1
5
2000
1300
≥2.19
2800
2
5
2150
1450
Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.
Доза – по 1000 мг/м² два раза в сутки
Полная доза 1000 мг/м²
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м²
Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)
Доза на прием (мг)
150 мг
500 мг
Доза на прием (мг)
Доза на прием (мг)
≥1.26
1150
1
2
800
600
1.27-1.38
1300
2
2
1000
600
1.39-1.52
1450
3
2
1100
750
1.53-1.66
1600
4
2
1200
800
1.67-1.78
1750
5
2
1300
800
1.79-1.92
1800
2
3
1400
900
1.93-2.06
2000
–
4
1500
1000
2.07-2.18
2150
1
4
1600
1050
≥2.19
2300
2
4
1750
1100
Коррекция дозы в ходе лечения Общие рекомендации Токсические явления препарата Капецитабин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капецитабин следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Капецитабин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Капецитабин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняются. Гематологическая токсичность Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5×10 9 /л и/или исходным уровнем тромбоцитов менее 100×10 9 /л. Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0×10 9 /л, а количество тромбоцитов менее 75×10 9 /л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капецитабин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.
Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
• Степень 1
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
• Степень 2
1-ое появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
100%
2-ое появление
75%
3-е появление
50%
4-ое появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
• Степень 3
1-ое появление
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
75%
2-ое появление
50%
3-е появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
• Степень 4
1-ое появление
Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1
50%
2-ое появление
Полностью прекратить терапию
Не применимо
* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».
Общие рекомендации при комбинированной терапии В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитабин, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Капецитабин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капецитабин, то терапию препаратом Капецитабин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капецитабин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капецитабин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях Нарушение функции печени у пациентов с метастазами в печень Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м². У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2. Дети Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась. Пациенты пожилого и старческого возраста Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капецитабин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препарата Капецитабин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капецитабин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецитабин до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии. Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, приведены в таблицах 4 и 5 с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100- 3.0×ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5×ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов. У больных, одновременно принимающих препарат Капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. Капецитабин может вызывать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в т.ч. с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять. Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Капецитабин, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами более младшего возраста. При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Капецитабин и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Почечная недостаточность Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капецитабин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Печеночная недостаточность Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Капецитабин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Капецитабин неизвестно.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные реакции препарата, такие, как головокружение, сонливость или тошнота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 500 мг. По 5, 10, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 или 120 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена, или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления. Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.