капсаицин что за лекарство
Капсаицин
Фармакологическое действие
Капсаицин — местнораздражающий обезболивающий препарат, синтетический аналог природного соединения, обнаруженного в горьком перце Капсикум. Высокоселективный агонист ванилоидного рецептора с транзиторным рецепторным потенциалом 1-го типа (TRPV1). Первоначальный эффект капсаицина заключается в активации кожных болевых рецепторов, экспрессирующих TRPV1, что приводит к развитию жжения и покраснения вследствие высвобождения вазоактивных нейропептидов. ослабляет или подавляет боль. Раздражающие импульсы перекрывают поток возбуждающих болевых импульсов (с поражённого органа) на уровне центральной нервной системы. В центральной нервной системе стимулирует продукцию и высвобождение энкефалинов и эндорфинов. Рефлекторно расширяет мелкие сосуды, улучшает кровоснабжение в месте поражения, это ведёт к усилению дренажа патологического очага и удалению воспалительных продуктов. Через 10–15 минут после нанесения капсаицина появляется ощущение тепла и гиперемия.
Показания
Противопоказания
Повышенная чувствительность к капсаицину.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения капсаицина при беременности не проведено.
В экспериментальных исследованиях на животных тератогенных эффектов не выявлено.
Следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения капсаицина в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции капсаицина в человеческое молоко нет. Экспериментальные исследования выявили выделение капсаицина в молоко лактирующих животных.
В период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Способ применения и дозы
Наносят тонким слоем на предварительно вымытую сухую кожу, при заболеваниях суставов — 1 раз в сутки в течение 3-х дней, затем — 2 раза в сутки (утром и вечером); для разогревания мышц у спортсменов во время массажа — полоску мази длиной 3–5 см тщательно втирают в кожу.
Побочные действия
Аллергические реакции, шелушение кожи, зуд.
Взаимодействие
Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводилось, поскольку при наружном применении отмечалась лишь преходящая незначительная системная абсорбция капсаицина.
Меры предосторожности
Не допускается попадание мази в глаза!
Мазь можно наносить только на неповреждённые участки кожи.
Запрещается одновременное смазывание всей кожной поверхности.
После втирания мази руки нужно тщательно вымыть тёплой водой с мылом.
Классификация
Фармакологическая группа
Коды МКБ 10
Категория при беременности по FDA
B ( нет риска в исследованиях, не связанных с человеком )
Поделиться этой страницей
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Капсаицин:
Нестероидные противовоспалительные препараты: список и цены
Нестероидные противовоспалительные препараты используются достаточно широко для подавления воспалительных процессов в организме. НПВП доступны в различных формах выпуска: таблетки, капсулы, мази. Они обладают тремя основными свойствами: жаропонижающими, противовоспалительными и болеутоляющими.
Лучший нестероидный противовоспалительный препарат может подобрать только врач, отталкиваясь от индивидуальных особенностей пациента. Самолечение в данном случае может быть чревато развитие серьезных побочных реакций или же передозировки. Предлагаем ознакомиться со списком препаратов. Рейтинг разработан на основании соотношения цена-качество, отзывов пациентов и мнения специалистов.
Как работают НПВП?
Нестероиды ингибируют агрегацию тромбоцитов. Терапевтические свойства объясняются блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), а также снижением синтеза простагландина. По мнению специалистов они оказывают влияние на симптомы заболевания, но не устраняют причину его возникновения. Поэтому не следует забывать о средствах, с помощью которых должны быть устранены первичные механизмы развития патологии.
Если у пациента обнаружена непереносимость НПВП, тогда они заменяются лекарствами других категорий. Часто в таких случаях применяют комбинацию противовоспалительного и болеутоляющего средства.
Как показывает практика, нецелесообразно заменять одно лекарство другим той же группы, если при приеме обнаруживается недостаточный терапевтический эффект. Удвоение дозы может привести только к клинически незначительному увеличению воздействия.
Классификация НПВП
Нестероидные противовоспалительные средства классифицируются в зависимости от того, являются ли они селективными для ЦОГ-2 или нет. Таким образом, с одной стороны, есть неселективные НПВП, а с другой – селективные ЦОГ-2.
Капсаицин что за лекарство
Согласно результатам многочисленных исследований, для лечения нейропатической боли (НБ) препаратами выбора являются противоэпилептические средства и антидепрессанты. Их широкое применение зачастую ограничено из-за побочных явлений со стороны центральной нервной системы, длительного периода титрования дозы и необходимости учета лекарственных взаимодействий (табл. 1). 
Это особенно актуально у пожилых пациентов, зачастую имеющих сопутствующие заболевания и нуждающихся в проведении полифармакотерапии. Кроме того, у многих пациентов приходится применять комбинации обезболивающих средств, так как по результатам клинических исследований эффективность каждого отдельного препарата не превышает 50% (за исключением карбамазепина, эффективность которого при тригеминальной невралгии достигает 69%) 1. Такие побочные явления, как сонливость, головокружение, снижение концентрации внимания, а также необходимость повторного приема препаратов в течение суток снижают качество жизни пациентов и способны уменьшать их приверженность к лечению. Альтернативой в случаях региональной НБ может быть применение местных анальгезирующих средств. С этой целью в настоящее время широко используются трансдермальные формы лидокаина и капсаицина, однако возможности их клинического применения ограничены из-за необходимости проведения многократных аппликаций. Кроме того, лекарственные формы низкодозного капсаицина вызывают местные кожные реакции, его пары оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки, а эффективность не всегда оказывается достаточной [4, 5]. В то же время клинические исследования лекарственной новой формы капсаицина, содержащего действующее вещество в высокой дозе (8%), в виде пластыря, продемонстрировали одни из лучших результатов среди существующих препаратов при лечении постгерпетической невралгии (ПГН) и других форм НБ [6].
Периферические механизмы НБ
НБ может возникать вследствие различных причин и патологических состояний, при этом механизмы ее развития зачастую не зависят непосредственно от причины заболевания: один и тот же механизм может наблюдаться при различных заболеваниях (например, при ПГН и болевой полинейропатии) и, наоборот, различные патологические состояния могут сопровождаться возникновением сходной симптоматики [11, 12].
Лиганд-опосредованные и потенциалзависимые ионные каналы в развитии НБ
Ведущим механизмом развития НБ при поражении периферической нервной системы считается изменение активности ионных каналов немиелинизированных С-волокон и слабомиелинизированных Аδ-волокон, т.е. ноцицепторов [13]. Повышенная импульсация этих волокон преодолевает порог возбуждения вторичных нейронов в заднем роге спинного мозга, вызывая дальнейшее распространение болевых сигналов в центральной нервной системе [10]. Выделяют ионные каналы, непосредственно участвующие в восприятии раздражителя, изменяющие при этом заряд мембраны и/или активирующие определенные процессы в клетке с участием вторичных мессенджеров, и быстрые натриевые каналы, генерирующие потенциалы действия [13]. Примером первых является семейство TRP ионных каналов, образованных шестью петлями, пронизывающими клеточную мембрану и формирующими канал, избирательно проводящий ионы кальция и магния в большей степени, но не натрия. Первый тип канала, для которого характерна связь с передачей болевых сигналов (TRPV1), активируется воздействием высокой температуры, капсаицином и низким уровнем рН [14, 15]. Было показано, что сенсорными нейронами экспрессируется несколько типов TRP-каналов. Каждый из них настроен на восприятие специфических физических или химических стимулов, в частности тепловых воздействий в диапазоне температур от безболезненного тепла (TRPV3) до высоких температур, вызывающих боль (TRPV2). Субпопуляции ноцицепторов экспрессируют ионные каналы в сложных паттернах, и именно эти различия в экспрессии определяют физиологическую гетерогенность ноцицепторов. Например, некоторые ноцицепторы отвечают на болевые, температурные, механические и химические стимулы (полимодальный ноцицептор), тогда как другие нечувствительны к механическим и температурным стимулам, пока порог их реагирования не будет изменен под воздействием медиаторов воспаления [16].
В дальнейшем в распространении возбуждения по нервному волокну ключевую роль играют потенциалзависимые натриевые каналы. В периферических нейронах преимущественно экспрессируются натриевые каналы типов 1.7, 1.8 и 1.9. Они имеют различную кинетику, демонстрируют несколько разные паттерны экспрессии, и все они связаны с патофизиологией боли. Каналы 1.7 могут генерировать потенциал действия в ответ на медленную деполяризацию [17] и, таким образом, определять порог активации ноцицепторов. Каналы 1.8 необходимы для передачи болевой информации, так как они переносят большую часть заряда при деполяризующей фазе потенциала действия в нейронах спинальных ганглиев [18, 19] и участвуют в генерации повторных разрядов нейронов. Каналы 1.9 характеризуются медленной кинетикой и способны генерировать постоянные заряды при потенциалах, близких к состоянию покоя мембраны, что подчеркивает их значимость как регуляторов возбудимости клеточной мембраны 21. Выделяют также потенциалзависимые калиевые каналы, в частности HCN2, вызывающие гиперполяризацию мембраны и снижающие возбудимость афферентов [23]. Считается, что этот тип каналов играет роль водителя ритма, модулируя эктопическую активность, обусловленную повреждением нерва.
Регуляция активности ионных каналов
Ноцицепторы могут изменять состояние лиганд-ассоциированных и потенциалзависимых ионных каналов под воздействием различных сигналов. Такая регуляция включает изменение степени активности самих каналов, например путем их фосфорилирования или связывания с различными модуляторами, перенос каналов из внутриклеточного пространства на поверхность мембраны (траффикинг) и регуляцию транскрипции. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что возникновение НБ является следствием повреждения афферентных проводящих путей. Показано, что при повреждении периферического нерва спонтанная активность генерируется как в пораженном, так и в соседних интактных ноцицептивных афферентах [24, 25]. С возможностью эктопической активности коррелируют повышенные уровни траффикинга и экспрессии TRPV1 26, а также экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов 31 в соседних ноцицепторах. Повышение экспрессии рецепторов TRPV1 может привести к возникновению спонтанной активности нейронов при нормальной температуре тела в том случае, если порог активации рецептора TRPV опустится ниже 37oС [32]. Клинически это характеризуется температурной гипералгезией и наличием постоянной жгучей боли [33].
Другим механизмом модуляции активности каналов TRPV1 является регуляция количества рецепторов на мембране нейрона путем траффикинга из внутриклеточного пространства и синтеза рецепторов. Такой механизм регуляции может осуществляться под действием ряда цитокинов, в частности интерлейкина 1β, фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и фактора роста нервов (NGF) [45, 46]. Основными продуцентами цитокинов при повреждениях нерва выступают клетки иммунной системы (макрофаги, нейтрофилы и Т-лимфоциты), мигрирующие в спинальные ганглии, и активированные клетки микроглии 48. На моделях травмы нерва у животных и в клинических условиях показано повышение концентрации TNFα, интерлейкина-1 и NGF в поврежденных нервах 52. Введение TNFα в нерв вызывает гиперчувствительность к боли у крыс, а подавление влияния TNFα уменьшает болевую гиперестезию в ответ на механическую стимуляцию 54. Установлено также влияние NGF на экспрессию TRPV1 на ноцицепторах посредством тирозинкиназных рецепторов типа А (TrkA) [52]. Последние характеризуются высоким уровнем экспрессии на болевых афферентах [56]. Установлен еще один механизм сенситизации ноцицепторов, связанный с повышением ретроградного транспорта NGF к телу клетки [57]. Таким образом, повреждение одних нейронов и соответственно потеря ими трофической поддержки приводит к повышенному влиянию факторов роста на другие, вызывая их сенситизацию [58].
Описаны и другие механизмы сенситизации, в частности связь этого явления с активацией toll-рецепторов на чувствительных нейронах [59], а также адренергическим воздействием симпатических нервных волокон из-за спрутинга последних в спинальных ганглиях [60]. Значимую роль в модуляции активности TRPV1 играет также ряд ассоциированных с рецептором белков и соединений, в частности фосфатидилинозитол 4,5 бифосфат (PIP2) и некоторые компоненты цитоскелета. В экспериментальных условиях показана способность PIP2 повышать температурную гиперчувствительность и аллодинию в ответ на механические стимулы на моделях воспаления и повреждения нерва [61]. Активация TRPV1 влияет на состояние цитоскелета, например может вызывать быструю диссоциацию микротрубочек и, таким образом, приводить к элиминации чувствительных афферентов из эпидермиса [62]. Кроме того, было показано, что TRPV1 обычно локализуются вблизи центров роста и концов филоподий, что указывает на участие рецептора в регуляции морфологии и функций этих структур, а, следовательно, и в обеспечении межнейронных связей [62].
Капсаицин
Капсаицин представляет собой вещество, ответственное за жгучий пряный вкус перца чили (Capsicum frutescens), который широко используется в кулинарии. Капсаицин и несколько других молекул этого типа известны под общим названием капсаициноиды, и они продуцируются всеми растениями семейства капсаициновых за исключением белого перца. Лекарства, содержащие капсаицин, популярны в традиционной медицине для лечения болевых синдромов. Изначально считалось, что анальгетические эффекты капсаицина связаны с повышением локальной перфузии и температуры и «капсаициновой болью», которая подавляет другие болевые стимулы [37]. Клонирование рецептора капсаицина, TRPV1, открыло путь к исследованию молекулярных механизмов различных эффектов капсаицина.
TRPV1 обнаружены как на ноцицепторах кожи, так и на нейронах некоторых отделов центральной нервной системы [63], астроцитах [64], шванновских клетках, тучных клетках [65], миоцитах сосудов, эпителиальных клетках бронхов [66], кератиноцитах [67], нервных волокнах желудочно-кишечного тракта 69. Это указывает на широкий спектр функций рецептора TRPV1 и, следовательно, на множественные эффекты капсаицина на различные физиологические системы. Описано участие TRPV1 в регуляции тонуса сосудов, бронхов, мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, реализации кашлевого рефлекса, восприятии чувства голода, температуры тела, сигналов боли [37, 71].
При нанесении капсаицина на кожу в виде крема, мази или пластыря он быстро абсорбируется и оказывает действие практически исключительно на местном уровне, что обусловлено низким проникновением капсаицина в системный кровоток и очень коротким периодом полувыведения. Так, наиболее высокая концентрация капсаицина в плазме крови после применения 8% капсаицина в дермальном пластыре (кутенза) в клинических исследованиях составляла 17,8 нг/мл [72]. Для сравнения: при потреблении 5 г перца чили (эквивалентно 26,6 мг чистого капсаицина) пиковая концентрация его в плазме составила 2,47±0,13 нг/мл [73]. Имеются данные о том, что среднесуточное потребление перца в Мексике составляет около 20 г на человека [74]. Средний период полувыведения капсаицина в клинических исследованиях был 1,64 ч. Средняя площадь под кривой концентрации и средняя пиковая концентрация капсаицина после 60-минутной аппликации дермального пластыря составили 7,42 нг/мл·ч и 1,86 нг/мл соответственно [72]. Синтетический транс-капсаицин, используемый в дермальном пластыре, медленно биотрансформируется в коже человека, и большая часть капсаицина при местном применении остается в неизмененном состоянии. Незначительная его фракция превращается в ваниллиламин и ванилловую кислоту.
В исследованиях на различных видах животных было показано, что кутенза не оказывает мутагенных и тератогенных эффектов.
Капсаицин широко применялся в экспериментах на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах для изучения механизмов передачи и модуляции болевых сигналов. Длительная стимуляция периферических С- и Аδ-волокон при инъекции капсаицина или применении его на больших участках кожи запускает механизмы временной суммации, центральной сенситизации и длительной потенциации [75]. Аппликация капсаицина на кожу или внутрикожное введение провоцируют острую жгучую боль, гиперчувствительность к температурным и механическим стимулам и аллодинию окружающих областей кожи 78. Связывание капсаицина с TRPV1-рецептором, помимо возникновения боли с вовлечением описанных ранее механизмов, вызывает локальное нейрогенное воспаление, обусловленное экзоцитозом субстанции Р из ноцицепторов, что ведет к дегрануляции тучных клеток, высвобождению гистамина и серотонина из тромбоцитов [76, 80]. Вместе с тем эффекты капсаицина могут существенно различаться в зависимости от дозы и длительности аппликации. Так, в 1977 г. [81] было показано, что применение капсаицина может привести к длительной потере чувствительности к боли, вызываемой механическими стимулами. В том случае, если капсаицин вводился новорожденным крысам внутривенно в дозах, превышающих терапевтические, была обнаружена не только десенситизация чувствительных афферентов, но и дегенерация сенсорных нейронов в спинальных ганглиях [82]. Повторные аппликации 1% крема капсаицина в течение нескольких недель снижали болевую реакцию как на температурные, так и механические стимулы [83, 84]. Таким образом, было показано, что однократное локальное применение капсаицина в низкой концентрации вызывает сенситизацию ноцицепторов, в то время как его повторное локальное применение в низких концентрациях или однократная его аппликация в высокой дозе приводят к снижению болевой чувствительности [76, 77, 85].
Процесс десенситизации при использовании капсаицина в высоких дозах развивается в несколько этапов [37]. Первый этап занимает приблизительно 20 с и включает связывание агониста с TRPV1, повышенный вход ионов Са 2+ и активацию ряда ферментов, в частности кальцинейрина, которые дефосфорилируют TRPV1 [43, 76, 86]. Кроме того, происходит инактивация потенциалзависимых ионных каналов, что также приводит к быстрой десенситизации, так как не могут генерироваться новые потенциалы действия [76, 87]. Считается, что десенситизация нервных волокон является защитным механизмом, предотвращающим чрезмерный приток кальция в нейроны, способный привести к их эксайтотоксической гибели [37]. Эти эффекты регистрировались одновременно с развитием нейрогенного воспаления.
Следующий этап занимает приблизительно 72 ч и включает дегенерацию ноцицептивных волокон в эпидермисе, причем такая дегенерация затрагивает только те волокна, которые непосредственно контактировали с капсаицином [76]. Это исчезновение волокон может быть связано с ранее описанной перегруппировкой микротрубочек или митохондриальной дисфункцией [88]. Снижение плотности ноцицепторов, обусловленное применением капсаицина, было продемонстрировано на биоптатах кожи человека с помощью иммунологических методов окраски [85]. Применение крема с низкой концентрацией (0,075%) капсаицина 4 раза в день в течение 3 нед приводило к существенному уменьшению плотности ноцицепторов [83]. После однократной аппликации кутензы у здоровых добровольцев плотность ноцицепторов через 1 нед снижалась на 80%, отмечались небольшое (8%) повышение порога тактильной чувствительности и снижение боли в ответ на механическое раздражение (на 15%) 87. При этом пороги чувствительности к теплу и холоду не менялись [86].
Снижение плотности ноцицепторов после применения капсаицина обратимо. Время, необходимое для реиннервации и восстановления функций ноцицепторов, зависит от степени дегенерации нейритов, вызванной применением капсаицина. При прекращении использования капсаицина отмечалось восстановление числа ноцицепторов в течение 6 нед [90]. Регенерация сопровождалась восстановлением чувствительности кожи к болевым стимулам [83]. После однократного применения кутензы восстановление первоначальной плотности ноцицепторов происходило в течение 24 нед, что сочеталось с более пролонгированным анальгетическим эффектом [85].
Таким образом, результаты экспериментальных исследований показали, что капсаицин проявляет различные свойства, вплоть до диаметрально противоположных, в зависимости от концентрации и длительности применения. Одно из таких свойств, а именно продолжительное снижение болевой чувствительности после однократной аппликации высокой дозы капсаицина, предоставляет уникальные возможности в плане клинического применения этого средства.
Результаты клинических исследований кутензы
Кутенза представляет собой инновационную дермальную систему, содержащую капсаицин в концентрации 8% и оптимизированную для быстрой абсорбции лекарства кожей. Ранее попытки использовать капсаицин в высокой концентрации были ограничены выраженной болевой реакцией и неприятным раздражающим действием перцового аэрозоля как на пациента, так и на врача.
В одном исследовании с применением 7,5% капсаицинового крема у пациентов с ВИЧ-ассоциированной нейропатией (ВИЧ-АН) чтобы перенести аппликацию, приходилось выполнять эпидуральную анестезию [91]. Использование пластыря кутенза, особенно в комбинации с местным или системным анальгетиком, позволяет минимизировать болевые ощущения и раздражающий запах.
Вторичным показателем эффективности было процентное число пациентов с уменьшением боли более чем на 30 и 50% и более чем на 2 балла по шкале NPRS относительно исходного уровня. Такая оценка в исследованиях ПГН также проводилась на 2-й и 12-й неделях. Использовались и другие шкалы и опросники для более широкой оценки влияния кутензы на качество жизни пациентов. Еще одним критерием эффективности лечения в ряде исследований был сопутствующий прием препаратов для купирования НБ. Так, в исследовании С116 50% пациентов получали сопутствующие препараты; в исследовании III фазы при ПГН таких больных было 22% [101, 106].
Применение кутензы было связано с такими локальными кожными реакциями, как раздражение, покраснение и жгучая боль в месте аппликации. Эти эффекты были временными, от слабых до умеренных по интенсивности 112. Локальное охлаждение и нанесение анестетиков и применение опиатов успешно применялись для купирования данной реакции. При использовании кутензы не отмечалось таких побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как сонливость или головокружение, также нет данных о развитии неврологических нарушений у пациентов с НБ после применения кутензы.
Таким образом, клинические исследования применения кутензы показали приемлемый профиль безопасности препарата и эффективность, сопоставимую с другими средствами лечения НБ. Клинически значимое облегчение боли достигалось примерно у 43% пациентов, при этом у 7-11% больных отмечался полный регресс боли. В тех случаях, когда наблюдался клинически значимый эффект кутензы, он сохранялся в течение не менее 3 мес и воспроизводился при повторных аппликациях препарата.
Заключение
Обзор периферических механизмов развития НБ показал, что капсаициновые рецепторы TRPV1 играют ключевую роль в качестве интеграторов различных высокопороговых химических и температурных сигналов. Существует сложная и многоуровневая система регуляции активности этих рецепторов. Регуляторные сигналы, в том числе, капсаицин, могут как провоцировать НБ, так и вызывать «дефункционализацию» сенсорных афферентов. Последнее явление удалось использовать в клинической практике благодаря разработке инновационной дермальной системы высокодозного капсаицина кутенза, позволяющей минимизировать болевую реакцию и раздражающее действие капсаицинового аэрозоля на слизистые. Клинические исследования показали, что эффективность однократной аппликации кутензы не уступает облегчению боли, достигаемому при приеме других препаратов, а длительность эффекта превышает 3 мес. Кутенза не оказывает действия на системном уровне и лишена таких негативных характеристик, как побочные реакции со стороны ЦНС, лекарственные взаимодействия и необходимость длительного титрования дозы, характерных для пероральных средств лечения НБ. Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в составе рациональной мультимодальной полифармакотерапии. Оценка эффективности пластыря показала уменьшение выраженности депрессии, астении, улучшение сна и качества жизни. Вместе с тем клинически значимое улучшение (снижение интенсивности боле не менее чем на 30%) наблюдалось не у всех пациентов.
В действительности, подобная избирательность действия является общим феноменом для всех средств лечения НБ [11]. Анализ клинических исследований кутензы позволил выделить ряд подгрупп пациентов с диабетической полинейропатией [118] и постгерпетической невралгией [119] с различным ответом на лечение. Однако, клиническое значение выделения подгрупп для прогноза эффективности терапии еще не определено. На сегодняшний день еще не предложены специфические биомаркеры, чтобы выявить индивидуальные механизмы боли. Такие характеристики, как интенсивность боли, этиология или тип боли, вероятно, не являются предикторами ответа на лечение [118, 120]. Выходом может служить составление индивидуального профиля чувствительных нарушений [118, 120]. Уже опубликовано несколько исследований, в которых выделение подгрупп пациентов с учетом индивидуальных характеристик расстройств чувствительности позволило получить обнадеживающие результаты 122. Но до тех пор пока научные исследования не дадут четких рекомендаций о методах выявления таких пациентов, единственной возможностью остается наблюдение эффекта уже после применения кутензы.