кеппра или леветирацетам что лучше
Пациентка с эпилепсией доказывает своё право на нужное лекарство
Женщина с неизлечимой болезнью каждый месяц объясняет чиновникам разницу между оригинальными препаратами и дженериками. Цена этой борьбы — жизнь. Эпилепсия наступила, когда наша героиня училась в пятом классе. С тех пор как она окончила школу, прошло больше двадцати лет. Спасается женщина лекарством, которое ей положено бесплатно. Но ей постоянно предлагают его аналоги.
Первый приступ
Тем вечером Юля пошла в гости к подруге. Она — пятиклассница, занимается спортивной гимнастикой, хорошо учится. В гости Юля пошла сама, а уехала оттуда на «скорой» прямиком в реанимацию. Это был первый приступ, которые будут случаться три-четыре раза в месяц и лишат Юлию Кузнецову шанса на нормальную жизнь.
Эпилепсия — одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, всего существует больше 40 различных форм этой болезни. По данным Всемирной организации здравоохранения, ей страдают около 50 миллионов человек во всем мире. По статистике Минздрава, в России общая распространенность эпилепсии составляет 243 человека на 100 тысяч населения. Во Владимирской области ежегодно эпилепсию впервые диагностируют более чем у 400 человек.
— Я помню, как заплакала мама, когда мне поставили эписиндром (одна из форм эпилепсии). Она сама тогда работала врачом и прекрасно понимала, что это значит, — вспоминает Юлия Кузнецова.
А значило это тогда, четверть века назад, постоянные приступы, инвалидность. Эпилепсия была болезнью неизлечимой, таковой она остается и сейчас. Но на данный момент грамотно подобранная терапия минимизирует приступы и дает человеку полноценно жить.
Юлия Кузнецова с мамой (слева). Фото из личного архива Юлии Кузнецовой
За годы болезни Юля побывала у многих специалистов, лечилась у светил в столице. Но подобрать работающий препарат ей смогли только в 2019 году. Он называется «Кеппра», действующее вещество — леветирацетам. Это важная информация, запомните ее. А мы ненадолго вернемся в Юлино детство.
После первого приступа и окончательного диагноза Юля вернулась в школу, родители делали все, чтобы дочка вела привычный образ жизни.
— Хотелось общаться с друзьями, ходила учиться. Приступы участились к 9-му классу. А в 11-м мы окончательно поняли, что обучаться мне придется дома, — рассказывает Юлия Кузнецова.
Эпилептические приступы могут появиться в любом возрасте — и у новорожденных, и у глубоких стариков. Однако в 85% случаев эпилепсия начинается в детском возрасте. Примерно у 20% пациентов — форма эпилепсии, которая не поддается лечению.
В 2004 году Юлии Кузнецовой присвоили инвалидность II группы, к этому времени она периодически принимала сильные психотропные препараты, приступы случались до четырех раз в месяц.
Смертность у больных эпилепсией в три раза выше, чем в общей популяции, и большинство случаев гибели регистрируется во время приступа.
Оригиналы и аналоги
Юлиным врачам удалось снизить частоту приступов только в 2019 году. Тогда ей подобрали подходящую дозировку препарата «Кеппра». С назначением врача, будучи региональным льготником, Юля отправилась получать жизненно необходимый препарат. Но не тут-то было. Лекарство ей выдали, но не оригинальную «Кеппру», а аналог – «Леветирацетам».
Оригинальными препаратами называют те, которые фирма произвела «с нуля». То есть придумала, разработала форму, продумала вспомогательные вещества, провела клинические исследования и выпустила на рынок.
Такой препарат получает патент на несколько лет, но, как только срок патентной защиты истек, другие фирмы имеют право «скопировать» его. Эти копии как раз и называются дженериками.
Действующее вещество исходников и дженериков одинаковое, однако вспомогательные могут отличаться.
Оригинальные препараты всегда будут дороже, и это логично, ведь компании пришлось вложить в разработку лекарства большие средства! Многие производители, желая быть конкурентоспособными, экономят на сырье. Как следствие, препарат может оказаться не таким эффективным или может дать больше побочных эффектов.
Во всем мире есть определенные требования к дженерикам. Они должны быть эквивалентны оригинальному препарату по трем параметрам:
1. Фармацевтически: иметь ту же лекарственную форму.
2. Биологически: активные ингредиенты обоих препаратов усваиваются организмом в одинаковом объеме и с одинаковой скоростью.
3. Терапевтически: действует на организм пациента так же, как и оригинальный препарат.
Основная проблема дженериков в России в том, что у нас проверяется только биологическая эквивалентность препарата.
Поэтому нужно очень критично относиться к популярным в Интернете спискам дешевых аналогов дорогих препаратов. Вы же понимаете, что машина за миллион рублей и машина за 100 тысяч рублей — это разные вещи, хотя и на той, и на другой можно добраться из пункта А в пункт Б.
Проверить терапевтическую эквивалентность, то есть то, что дженерик действует на пациента так же, как и оригинал, можно в Orange Book от FDA. К слову, ни одного отечественного дженерика там обнаружено не было.
Каждый раз борюсь
На «Леветирацетаме» приступы Юлии усилились и участились. А еще появились побочные реакции, из-за которых принимать препарат дальше было невозможно.
— В больнице, где я брала направление на получение льготных лекарств, мне сказали, что нужно заключение врача о том, что мне подходит только оригинальный препарат, — говорит Юлия Кузнецова.
С таким направлением получить «Кеппру» ей тоже не удалось. В 2019 году Юля обратилась на «прямую линию» с президентом, после чего с ней связался местный владимирский ОНФ. Ей помогли решить некоторые юридические трудности, посоветовали получить удостоверение федерального льготника.
Юлия Кузнецова. Фото из личного архива
Два года назад одна упаковка «Кеппры» стоила 3,5 тысячи рублей. Пенсия нашей героини составляла 13 тысяч, еще 5 тысяч она получала, работая на полставки уборщицей в больнице. В месяц Юлии нужно 3-4 упаковки препарата.
За 2019 год она, как льготник, получала нужное лекарство только три раза. Дело в том, что препарат каждый раз выдают ровно на месяц. А через 30 дней все приходится проходить заново. То есть 9 месяцев Юлия покупала «Кеппру» за свой счет.
— Мне 40 лет, а я сижу на шее у мамы и папы, — Юля продолжает жить с родителями. — Устроиться на полную ставку не могу из-за инвалидности, приступов и тревожности.
После 11-го класса Юля Кузнецова пыталась пойти учиться сначала на парикмахера, потом в медицинский колледж. Результат один — ни учиться, ни работать она не смогла. Постоянно боялась, что вот-вот случится приступ. Как устроилась она тогда работать уборщицей в больницу на полставки, так и трудится там по сей день.
Менять нельзя
Во время карантинного 2020-го Юлия тоже регулярно сталкивалась с проблемой получения препарата. Тот хоть и подешевел, но покупать его каждый месяц самостоятельно означало бы оставаться совсем без денег.
Тогда вместе с палатой защиты прав пациентов Владимирской области Юлия обратилась к вице-губернатору Шевченко. За год получила 7 партий лекарства. В остальные месяцы ей предлагали перейти на «Леветирацетам».
О том, что именно пациентам с эпилепсией очень опасно менять препарат на курсе лечения, врачи говорят уже давно.
— С тех пор как стали появляться замены оригинальным препаратам, неоднократно проводились и проводятся международные исследования, чтобы подтвердить эквивалентность оригинальных препаратов и препаратов-дженериков. Исследования показали, что к 30% пациентов возвращаются приступы, а у 40% возникают нежелательные побочные реакции. Риск приступов увеличивается по мере того, как один препарат постоянно заменяется другим, — говорит в интервью программе «Здоровье» врач-эпилептолог Юлия Казакова.
27 января 2021 года Юлии Кузнецовой дали очередной рецепт на получение жизненно необходимого препарата «Кеппра». И все началось заново. Опять отказы, проблемы, «Леветирацетам».
Каждый раз, чтобы получить препарат, Юлия вынуждена писать жалобы, обращаться к фондам, юристам, президенту. И она, кстати, не одна. Наша героиня знает многих людей, нуждающихся в этом лекарстве.
— Но они боятся переходить на этот препарат из-за трудностей его получения, — говорит она.
Юлия Кузнецова на препарат уже перешла, и он помогает. Перестать его принимать означает для нее вернуться к постоянным приступам. А сейчас у нее появился шанс на нормальную жизнь. Но бороться ей приходится не только с болезнью, но и с заведенным порядком вещей.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ
Возможности применения Кеппры (леветирацетама) при различных неврологических заболеваниях
А.В. Лебедева, Д.Г. Неменов
The possibilities of using keppra (levetiracetam) in different neurological diseases
A.V. Lebedeva, D.G. Nemenov
Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Новый» противоэпилептический препарат леветирацетам (кеппра) обладает уникальными механизмами противоэпилептической активности. В различных исследованиях последних лет была показана его эффективность и безопасность при разных формах эпилепсии как при монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии.
Низкая частота побочных эффектов и минимальные лекарственные взаимодействия с другими препаратами позволяют применять леветирацетам у пожилых больных и у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в том числе у больных СПИДом и гепатитом С, получающих соответствующую терапию. Кроме того, была показана эффективность леветирацетама в отношении ряда других неврологических заболеваний: хронических головных болей, в том числе мигрени, нейропатической боли, в том числе у больных с онкологическими заболеваниями, нарушений в двигательной сфере (миоклонус, дистония и дискинезии при болезни Паркинсона, эссенциальный тремор).
Ключевые слова: эпилепсия, кеппра (леветирацетам), лечение.
The “new” antiepileptic drug levetiracetam has the unique mechanisms of antiepileptic activity. Various recent studies revealed its efficacy and safety in different forms of epilepsy both as a monotherapy and an additional therapy. The low frequency of side-effects and minimal interactions with other drugs allow to use levetiracetam in elderly patients and in patients with severe co-morbid diseases including AIDS and hepatitis C receiving the corresponding therapy.
Moreover, the efficacy of levetiracepam in other neurological diseases: chronic headaches, i.e. migraine, neuropathic pain, including patients with cancer, movement disorders (myoclonus, dystonia and dyskinesia in Parkinson’s disease, essential tremor, have been revealed.
Key words: epilepsy, keppra, levetiracetam, treatment.
Кеппра (леветирацетам) является «новым» противоэпилептическим препаратом (ПЭП), который был синтезирован в процессе исследований по усовершенствованию свойств ноотропа пирацетама (ноотропил). Леветирацетам является S-энантомером пирролидонового производного и имеет формулу: Q-этил-2-0Кси-I-пирролидин ацетамид. Если в отношении ноотропных свойств его эффективность не ясна, то его противосудорожный и противоэпилептический потенциал в эксперименте и клинических испытаниях оказался чрезвычайно высоким. В последние годы в литературе было представлено большое количество исследований, посвященных эффективности и хорошей переносимости леветирацетама у больных с различными формами эпилепсий. Была показана высокая эффективность леветирацетама как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии у пациентов разного возраста. Большой интерес представляет расширение показаний к применению леветирацетама у больных с различными заболеваниями нервной системы. Доклинические испытания позволили предполагать его антиэпилептогенную эффективность, что отличает леветирацетам от большинства других ПЭП. Это значит, что он не просто подавляет актуальную эпилептическую активность в мозге, но может препятствовать ее возникновению и прогрессированию.
Обнаружились его уникальные свойства в отношении ряда важнейших механизмов эпилептогенеза, отличающие его от других антиконвульсантов. Было показано его связывание с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга. Посредством этого связанного с синаптическими пузырьками белка леветирацетам регулирует динамику в синаптической бляшке и выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, снижая эпилептическую активность нейрона.
Другим механизмом действия леветирацетама является модуляция ГАМКэргических и глициновых рецепторов, которые снижают возбудимость нейрона, причем ГАМКэргическое взаимодействие является главным механизмом торможения в мозге, обеспечивающим лечебный эффект многих ПЭП. Тормозной эффект ГАМК и глицина осуществляется в значительной мере за счет активации притока ионов хлора внутрь нейрона, чем достигается эффект тормозной гиперполяризации. В блокаде притока хлоридов в ГАМКэргических и глицинэргических рецепторах участвуют цинк и R-карболины. Леветирацетам является единственным ПЭП, который противодействует блокирующему притоку ионов хлора, эффекту цинка и R-карболинов, тем самым восстанавливая приток хлоридов через ГАМК- и глициновые рецепторы и приводит к усилению торможения в нейронах. Помимо активации тормозных эффектов в мозге, леветирацетам блокирует в культуре ткани эпилептические разряды, вызванные бикукуллином и активацией NМDА-рецепторов, не влияя при этом на нормальное проведение возбуждения [31]. Это может объяснять хорошую переносимость препарата и отсутствие существенных седативных эффектов при терапевтических дозах. Избыточный приток ионов кальция внутрь клетки, приводящий к ее избыточной импульсной активности, является механизмом эпилептического возбуждения, а также влечет пластическое эпилептогенное перерождение нейронов и их эксайтотоксическую гибель. Леветирацетам специфически тормозит высоковольтные кальциевые каналы N- и частично PjQ-типа, в отличие от других ПЭП, блокирующих Т-каналы. Это действие леветирацетама приводит к сокращению амплитуды и длительности, вызываемых интрацеллюлярным притоком ионов кальция пароксизмальных деполяризационных сдвигов, характерных для эпилептических нейронов. A. Gorji и соавт. [17] показали достоверное снижение пароксизмальных деполяризационных сдвигов и эпилептических спайковых разрядов нейронов под влиянием леветирацетама в культуре ткани области СА1 гиппокампа, обусловленное снижением тока в зависимых от напряжения калиевых каналах. Одним из механизмов эпилептогенеза и возникновения некурабельной эпилепсии является изменение генной экспрессии, возникающее по механизму киндлинга в нейронах, подвергающихся возбуждению посредством эпилептической афферентации. При исследовании на модели вызванной киндлингом амигдалы височной эпилепсии у мышей снижение эффекта киндлинга под влиянием леветирацетама сопровождалось уменьшением эпилептической генной экспрессии в нейронах, показавшим, что антиэпилептогенный эффект леветирацетама осуществляется на генном уровне. Этот фармакодинамический генный механизм, очевидно, является основой упомянутого выше антиэпилептогенного действия леветирацетама. Исследования суммарной спайковой эпилептиформной активности в культуре ткани высокоэпилептогенной гиппокампальной зоны СА3 показали уникальную способность леветирацетама подавлять эпилептическую синхронизацию нейронов, в отличие от других ПЭП, использовавшихся в тех же экспериментах. Эффективное подавление эпилептиформной активности выявлено также при лечении больных эпилепсией. Наконец, в исследовании изменений мозга при экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии было показано, что леветирацетам уменьшает объем инфаркта на 1/3, что связывают с нейропротекцией в отношении эксайтотоксического действия активации NМDА-рецепторов в зоне ишемии.
Наиболее исследованной является эффективность и переносимость леветирацетама у больных с различными формами эпилепсии. Результаты открытых исследований показывают, что леветирацетам эффективен при применении у пациентов с рефрактерной эпилепсией. C. Depondt и соавт. [11] при исследовании на большой популяции пациентов с парциальной эпилепсией отмечали средний уровень удержания на терапии (анализ выживаемости Kaplan—Meier) — 58% в течение 3 лет при снижении частоты приступов более чем на 50%. В 2006 г. леветирацетам был одобрен EMEA и FDA в качестве дополнительной терапии в лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией. Это одобрение последовало после исследования P. Verdru и соавт. [37]. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (фаза III) эффективность леветирацетама в качестве дополнительной терапии в лечении оценивалась у 120 пациентов с первично-генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо леветирацетам в дозе 3000 мг/сут, либо плацебо; пациенты в обеих группах получали только один сопутствующий ПЭП. За время исследования у больных, получавших леветирацетам, отмечалось снижение частоты дней с миоклоническими приступами на 48,5%, а процент респондентов был 58,3% против 8,9% и 23,3% соответственно в группе плацебо (p=0,0002). Терапевтический эффект применения леветирацетама наблюдался уже в дозе 1000 мг/сутки. За время периода стабильной дозировки 21,7% пациентов, принимавших леветирацетам, достигли полной ремиссии, по сравнению с 3,4% в группе, получавших плацебо (p=0,0001).
Высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама у пациентов с различными формами эпилепсии как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии была представлена во множестве работ и докладов. Общеизвестно, что у пациентов с эпилепсией достаточно часто страдают когнитивные функции, как в результате самого заболевания, так и в результате применения ПЭП, особенно это касается больных с частыми и плохо поддающимися лечению приступами, получавших длительное неэффективное лечение в режиме политерапии с применением «старых» ПЭП (особенно, производных барбитуровой кислоты). Bo Zhou и соавт. [40] было проведено исследование с целью изучения влияния леветирацетама на когнитивные функции. Период исследования составил 48 нед. На 1-м этапе в течение 24 нед проводился анализ влияния леветирацетама (в дозе 1500 мг в сутки) или плацебо на когнитивные функции и параметры качества жизни у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией и сохраняющимися приступами, на 2-м этапе все пациенты получали леветирацетам в той же дозе. Всем пациентам проводили оценку качества жизни по шкале QOLIE 31, электроэнцефалографическое обследование, обследование когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек, тест на беглость речи, тест Струпа, тесты на отсроченную логическую и зрительную память, исследование счета. Тесты проводились в начале и в конце 1-го и 2-го этапа исследования. В результате анализа эффективности леветирацетама на 1-м этапе исследования было выявлено достоверное снижение частоты приступов в группе пациентов, принимавших леветирацетам по сравнению с плацебо. В результате исследования когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек в группе больных, принимавших леветирацетам, было выявлено достоверное улучшение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р
КЕППРА сироп / Леветирацетам
Материал взят из источника www.zenrx.org
Производители
UCBPharma S.A.
1таб. леветирацетам 250 мг
1таб. леветирацетам 500 мг
1таб. леветирацетам 1000 мг
Раствор для приема внутрь прозрачный, практически бесцветный, с характерным запахом.
1 мл/100 мг леветирацетама
КЕППРА сироп
Состав
Активное вещество – леветирацетам
Международное непатентованное наименование
леветирацетам
Препарат Кеппра не показал эффективность на острых моделях судорог, вызванных химическими веществами и максимальным электрошоком, однако исследования in vitro показали высокую противоэпилептическую активность на генетических и хронических моделях парциальной и генерализованной эпилепсии.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сутки, Cmax достигается через 0.5-1 ч.
Распределение и метаболизм
Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0.5-0.7 л/кг.
Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
T1/2 из плазмы крови у взрослых составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и метаболита (ucb L057) составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории пациентов. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.
T1/2 у детей после однократного приема внутрь препарата Кеппра в дозе 20 мг/кг составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.
КЕППРА сироп
В составе комплексной терапии при лечении:
КЕППРА сироп
В составе комплексной терапии
Детям старше 4 лет лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2раза/сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела можно осуществлять каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2раза/сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу препарата Кеппра.
Масса тела
Начальная доза: по 10 мг/кг 2раза/сутки
Максимальная доза: по 30 мг/кг 2 paза/сутки
Леветирацетам (Кеппра) в лечении рефрактерного эпилептического статуса
Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 5, 2007
Л.Р. Зенков, К.И. Шевцов, Н.Б. Губанова
Levetiracetam (keppra) in the treatment of refractory status epilepticus
L.R. Zenkov, K.I. Shevtsov, N.B. Gubanova
Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Москва; Городская клиническая больница №4, Пермь
Рефрактерным эпилептическим статусом называют статус, не прерывающийся при использовании не менее двух противоэпилептических препаратов и требующий перевода пациента на управляемое дыхание под общим наркозом [1, 2, 5, 13, 14, 16]. Попытка вывода из наркоза в таких случаях обычно приводит к возобновлению статуса и такие состояния часто являются причиной смерти больных эпилепсией [14, 16, 18]. Чаще всего рефрактерный статус возникает как осложнение рефрактерной эпилепсии [11].
В последнее время появились сообщения о возможности использования для купирования эпилептического статуса перорального (или назогастрального, т.е. через зонд) введения леветирацетама (кеппры) [3, 4, 7, 10, 13—15, 17, 18, 20].
Целью настоящего сообщения является описание случая успешного лечения затяжного рефрактерного эпилептического статуса кеппрой.
Больной Х., 36 лет, по специальности водитель. Поступил в реанимационное отделение в состоянии эпилептического статуса генерализованных тонико-клонических припадков, продолжающегося в течение 5 дней. При осмотре наблюдались генерализованные тонико-клонические припадки, следующие один за другим, между которыми сознание больного варьировало от ареактивной комы до сопора, часто с психомоторным возбуждением. Отмечалась судорога взора влево. Горизонтальный нистагм в обе стороны. Зрачки суженные, без реакции на свет.
Анамнез: в возрасте 12 лет был оперирован по поводу заболевания левого легкого (предположительно эхинококк, который, однако, не был подтвержден ни при биопсии, ни при последующих многократных, включая последнее стационирование, серологических исследованиях). Операция проходила с передозировкой наркоза и гипоксией мозга и сопровождалась коматозным состоянием в течение двух недель с дальнейшим постепенным восстановлением. Через год появились генерализованные тонико-клонические припадки в период ночного сна. Они возникали с частотой один припадок в 1—2 мес. Больному было назначено лечение финлепсином, но он принимал его нерегулярно, часто вообще прекращал лечение и, кроме того, злоупотреблял алкоголем. Работая шофером, он также постоянно нарушал режим сна. Это привело к учащению припадков, с присоединением дневных коротких (до 10 с) приступов измененного восприятия с нарушением сознания и двигательными и речевыми персеверативными автоматизмами. Такие состояния возникали и в периоды пребывания больного за рулем, что служило причиной нарушений правил дорожного движения, и если больной предчувствовал приступ, то он прерывал движение автомашины. После возникновения дневных приступов (2005 г.) финлепсин был отменен и назначен депакин хроно с постепенным увеличением дозы до 1000 мг в сутки. Дневные приступы прекратились, но ночные продолжались с прежней частотой (1—2 в месяц). Увеличение дозы депакина до 1500 мг в сутки не повлияло на частоту последних. Более того, вновь появились не только дневные припадки с нарушением сознания и автоматизмами, но и аналогичные ночным дневные генерализованные тонико-клонические припадки. Участились также ночные приступы, которые стали практически ежедневными. Все эти припадки быстро приняли серийный характер и затем перешли в эпилептический статус с генерализованными тонико-клоническими припадками и перемежающимися психомоторными приступами с нарушением сознания. Больной был госпитализирован в неврологическое отделение Пермской городской клинической больницы.
При обследовании соматического состояния были диагностированы гепатомегалия и хронический холецистит (по данным УЗИ). При рентгеноскопии грудной полости было отмечено смещение органов средостения влево. В крови выявлено повышенное содержание аланинтрансаминазы — АЛТ (66,8 при норме до 40 ед/л) и аспартаттрансаминазы — АСТ (60,8 при норме до 40 ед/л).
В состоянии эпилептического статуса больной переведен в реанимационное отделение, где было начато внутривенное введение диазепама (первоначальная доза 10 мг). Поскольку припадки продолжались, дополнительно в последующие 2 сут вводили ту же дозу диазепама. Однако припадки не прекратились и появились признаки нарушения дыхания и артериальной гипотензии. Депакин был отменен и в соответствии с принципами лечения рефрактерного эпилептического статуса пациент был переведен на наркоз тиопенталом натрия с искусственной вентиляцией легких. В этот период больному по соматическим показаниям вводились также глюкоза, инсулин, хлористый кальций, сульфат магнезии, дексаметазон, лазикс, мексидол, меронем. Попытки прекращения наркоза приводили к возобновлению генерализованных тонико-клонических припадков. Поэтому наркоз поддерживался в течение 7 сут, причем на 4-е сутки больному была сделана нижняя трахео стомия. К 5-м суткам вследствие длительной искусственной вентиляции развилась картина фиброзного трахеита и эндобронхита с повышением температуры до 39°С. В связи с этим была начата интенсивная терапия антибиотиками. Записанная в этот период ЭЭГ (рис. 1) показала наличие генерализованной билатерально-синхронной непрерывной активности, перемежающейся острыми волнами и комплексами острая — медленная волна с максимумом амплитуды до 150 мкВ в левой лобно-височной области (эти волны характерны для эпилептического статуса в период отсутствия судорог [1, 2]).
Рис. 1. ЭЭГ на 7-й день от начала эпилептического статуса.
Характерная для эпилептического статуса в период отсутствия судорог генерализованная билатерально-синхронная непрерывная активность, перемежающаяся острыми волнами и комплексами острая волна — медленная волна с максимумом амплитуды до 150 мкВ в левой лобно-височной области.
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга было выявлено расширение субарахноидальных пространств в лобных (преимущественно фронтополярных) и теменных отделах с обеих сторон.
Диагноз был сформулирован следующим образом: симптоматическая (связанная с постаноксической энцефалопатией и атрофией коры) лобно-височно-долевая эпилепсия с фокальными припадками с нарушением сознания, автоматизмами и с вторично-генерализованными припадками с тенденцией к серийности. Эпилептический статус вторично- генерализованных тонико-клонических припадков, резистентный к диазепаму. Резистентность к карбамазепину и вальпроату. Непереносимость ламотриджина.
Учитывая длительность пребывания на управляемой вентиляции под наркозом, появление осложнений в виде фиброзного трахеита и эндобронхита с лихорадкой, и постоянное возобновление припадков при попытке прекращения наркоза, а также непереносимости больным некоторых антиэпилептических средств или их неэффективности было принято решение о поиске нового препарата для купирования статуса. Учитывая возможность быстрого титрования дозы леветирацетама, или кеппры, и быстрый эффект (с первого часа после перорального введения препарата), а также базируясь на уже имевшихся к тому времени сообщениях о случаях применения препарата при эпилептическом статусе, было принято решение о назогастральном введении леветирацетама. По согласованию времени перехода на лечение кеппрой (препарат пришлось доставлять самолетом из другого города), на 7-е сутки было остановлено поддерживавшее наркоз введение тиопентала натрия, и больной оставался только на искусственной вентиляции легких.
Непосредственно перед введением кеппры (через 5 ч от последнего введения тиопентала натрия) больной был в состоянии глубокого сопора, при пассивном открывании глаз отмечались их плавающие движения, зрачки были узкими, а их реакция на свет слабой; больной реагировал только на интенсивные механические и болевые стимулы реакцией избегания. Проверить активные речевые функции у пациента не удавалось из-за трахеостомы; обращенную речь не воспринимал. Имелось также небольшое повышение тонуса по пирамидному типу, двусторонняя гиперрефлексия, слабый симптом Бабинского с двух сторон. Клиническая картина расценивалась как межприступная реактивная кома, осложненная остаточным влиянием тиопенталового наркоза.
Через назогастральный зонд с водой было введено 1500 мг кеппры (измельченные таблетки). Припадки не возобновились. С интервалами в 12 ч было проведено еще два назогастральных введения кеппры. Пациент пришел в сознание. Это дало возможность провести декануляцию (в дальнейшем произошло спонтанное закрытие трахеостомы) и перевести его на прием кеппры внутрь по 1500 мг утром и вечером.
По миновании явлений трахеобронхита больной был выписан без признаков патологии в соматическом статусе.
В течение последующих 3 мес больших припадков у него не было, но оставались легкие дневные приступы с нарушением сознания (на 2—4 с), проявлявшиеся двигательным застыванием и легкой дрожью. Такие приступы отмечались 1 раз в неделю и продолжались, несмотря на увеличение дозы кеппры до 4000 мг в сутки. К кеппре затем был добавлен окскарбазепин (трилептал) в дозе 300 мг 3 раза в день. После этого припадки исчезли полностью и не возобновлялись в течение последующих 5 мес наблюдения. На ЭЭГ в этот период не выявлялось эпилептиформной активности даже при гипервентиляции, и биоэлектрическая активность полностью соответствовала норме (рис. 2).
Рис. 2. Нормальная ЭЭГ — после лечения кеппрой и исчезновения припадков.
В описанном наблюдении обращает на себя внимание прежде всего связь появления первых припадков с перенесенной за год до этого операцией, осложнившейся 2-недельным коматозным состоянием. Это позволяет считать причиной эпилептогенного поражения мозга гипоксическую энцефалопатию. Этому соответствуют атрофические изменения корковых структур в лобно-теменных отделах, выявленные на МРТ, и характер припадков, достаточно типичный для лобной эпилепсии. Генерализованный характер начальных припадков давал основания отнести их к первично-генерализованным, которые по современным представлениям бывают преимущественно идиопатическими [6]. Но явно симптоматический характер эпилепсии у данного больного позволил с большей уверенностью рассматривать такие приступы как вторично-генерализованные. Исключительно ночное их возникновение на начальном этапе характерно для лобной локализации эпилептогенного очага, что подтверждает и характер присоединившихся позже дневных припадков. Такие приступы у больного были очень короткими (секунды), начинались с утраты контакта, ареактивности («псевдоабсанс»), моторной остановки, сопровождались дрожью и двигательными неорганизованными автоматизмами, не вызывая значительного нарушения сознания. Именно последним можно объяснить, почему пациент мог достаточно длительное время работать шофером. В целом имевшиеся у больного припадки в наибольшей степени соответствуют фронтополярной эпилепсии [2], что нашло в нашем случае подтверждение на ЭЭГ и МРТ. Кстати, по нашим наблюдениям [2] именно для лобно-долевой эпилепсии характерна серийность, наклонность к статусам, а также фармакорезистентность.
Несколько необычным в описанном случае является утяжеление припадков и развитие эпилептического статуса при попытке лечения депакином. Вальпроевая кислота значительно реже других препаратов дает утяжеление припадков, причем, если это имеет место, то, как правило, при наличии определенного фено- или генотипа. Возможно, в данном случае определенную роль сыграло то обстоятельство, что заболевание возникло на основе тяжелой гипоксической энцефалопатии. По данным литературы [10], оно нередко сопровождается резистентными к фармакотерапии эпилептическими припадками.
Выбор леветирацетама (кеппры) для лечения рефрактерного эпилептического статуса определялся уникальными свойствами препарата в отношении скорости титрования дозы и фармакокинетики. В отличие от других противоэпилептических препаратов, требующих постепенного в течение дней (недель и даже месяцев) увеличения дозы до терапевтической, леветирацетам уже при первом приеме назначается в дозе, предусматривающей ее начальную терапевтическую концентрацию в плазме. Более того, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании T. Betts и соавт. [3] было показано, что назначенная пациентам с первого дня доза 2000 мг два раза в сутки легко переносится и дает хороший лечебный эффект, наблюдаемый с первого дня лечения. Кроме того, немаловажно, что леветирацетам хорошо растворим благодаря полному всасыванию, носящему линейный характер, концентрация в плазме может быть предсказана в зависимости от примененной дозы [7]. Его биодоступность близка к 100%. После орального приема 1000 мг максимальная концентрация достигается через 1 ч и составляет 31 мкг/мл, т.е. достигает уровня выше минимальной лечебной концентрации и создает соответствующий клинический эффект [7]. Поскольку кинетика препарата линейная, бóльшие дозы дают соответственно бóльшие концентрации, а терапевтическая концентрация достигается быстрее чем за час. Учитывая тяжесть статуса больного, мы выбрали начальную разовую дозу 1500 мг, что ниже использовавшихся ранее другими авторами [7, 15]. Это давало основание ожидать быстрого достижения концентрации, предохраняющей от возникновения припадка при отмене наркоза, что, по-видимому, и оправдалось. Суточные пероральные эффективные дозы при лечении рефрактерного эпилептического статуса в случаях, описанных в литературе, широко варьируют — 500—9000 мг. В ситуациях, когда лечение статуса леветирацетамом оказывалось неэффективным, концентрация препарата в плазме варьировала в пределах 5—30 мкг/мл [18].