кеппра или топамакс что лучше
Динамика показателей как критерий оценки качества лечения эпилепсии противосудорожными препаратами
Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилепт
Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилептические препараты (АЭП) позволяют добиться ремиссии в 65% случаев, снизить частоту приступов — в 85% [1, 4, 20, 25].
Новыми АЭП, эффективно купирующими судорожные состояния различного генеза, являются леветирацетам (кеппра) и топирамат (топамакс), которые пока еще недостаточно широко используются в неврологической практике, хотя отличаются от АЭП первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 15].
Кеппра — структурный аналог пирацетама [20], который по своим свойствам приближается к оптимальной фармакокинетике для АЭП. Его отличают высокая биодоступность при пероральном назначении (90%), причем пиковая концентрация достигается уже через 1–3 ч. Отсутствует известное влияние на другие препараты, в том числе на АЭП при комбинированном лечении. Период полувыведения препарата — около 8 ч (в центральной нервной системе — дольше), что делает возможным его двукратный прием. Дозы кеппры могут варьировать от 500 до 5000 мг/сут (30–40 мг/кг/сут) [7, 23, 24, 25].
Топамакс — сульфатзамещенный моносахарид. Он блокирует вольтажзависимые натриевые и кальциевые каналы, быстро всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови достигается через 1–4 ч. Дозы топамакса варьируют от 50 до 550 мг/сут (3–10 мг/кг/сут). Средний период полувыведения — 21 ч [18, 22].
Целью исследования стало изучение эффективности данных АЭП в сравнительном аспекте при лечении разных вариантов эпилепсии, в том числе в качестве экстренной помощи, при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии с последующим использованием этих препаратов.
Мы наблюдали 37 пациентов (21 мужчина и 16 женщин) в возрасте от 1 года до 35 лет, страдающих эпилепсией. Симптоматическая височно-лобно-долевая (ЭСВЛД) эпилепсия была диагностирована у 22 больных, симптоматическая височно-долевая (ЭСВД) — у 15. Из 37 больных 14 (37,8%) ранее были оперированы по поводу эпилепсии, но эффект оказался сомнительным [8, 10]. Все пациенты обратились к врачу в связи с резким учащением припадков, которые стали носить серийное, в некоторых случаях статусное течение. До этого больные длительное время применяли различные АЭП (карбамазепин, клоназепам, радедорм, реланиум, ламиктал, вальпроаты). Учитывая отсутствие эффекта от перечисленных АЭП, решено было использовать кеппру и топамакс.
Все больные были разделены на две группы в зависимости от использовавшегося АЭП.
Курс лечения кеппрой прошли 20 больных в возрасте от 1 года до 35 лет (1-я группа наблюдений). Дозы кеппры варьировали от 500 до 2500 мг (30–50 мг/кг/сут) при однократном приеме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины.
Топамакс применяли у 17 пациентов в возрасте от 1 года до 35 лет (2-я группа наблюдений). Топамакс назначали в два приема в зависимости от возраста и веса, начиная с 25 до 50 мг (от 3,0–12,5 мг/кг/сут); шаг титрования составлял 2 дня. Дозы подбирались в зависимости от динамики клинических данных и ЭЭГ.
Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 21 дня, затем каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и 1 раз в 3 мес в течение последующего года. Общий срок наблюдения составил 16 мес.
Проводилось нейропсихологическое тестирование. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. Перед началом лечения новыми АЭП всем больным для исключения грубых органических поражений головного мозга были проведены магнитно-резонансная томография и компьютерная томография на аппарате PHILIPS Gyroscan NT5 (0,5 Т) и спиральном компьютерном томографе фирмы Филипс AVE 1.
ЭЭГ записывали на мультифункциональном комплексе (Nicolet, базовая программа Bravo, мониторинговая — Endeawor). Ежедневная запись проводилась в течение 10 дней, затем через каждые 3 дня еще 11 дней, затем через каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и, наконец, 1 раз в 3 мес в течение года.
Использовали гамма-камеру АДАС Solus — EPIC (Филипс), работающую в режиме однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ). В сочетании с другими адекватными тестами и имеющимися у пациента клиническими симптомами данное исследование позволяет собрать необходимую диагностическую и прогностическую информацию [9, 13]. По результатам ОФЭКТ определяли, как влияют кеппра и топамакс на степень изменения перфузии мозговой ткани.
Кеппру назначали в режиме политерапии. До начала лечения кеппрой пациенты применяли следующие препараты и их сочетания: депакин, топамакс — 6,6%; депакин, финлепсин — 16,6%; финлепсин, ламиктал — 6,6%; депакин хроно — 52%; финлепсин — 13,3%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных (серии приступов, эпилептические статусы), при том что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение кеппрой с «ударной дозы». Первая доза составляла 500–1500 мг, на вторые сутки ее увеличивали до 1500–2000 мг в два приема. Эта тактика отличалась от рекомендуемой другими авторами [7, 14, 23, 24] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–3 ч), длительный период полувыведения, отсутствие метаболической активности и влияния на другие АЭП.
Клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р 0,05).
В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не было генерализованных припадков, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 81,87% (р 0,05). Отмечены быстрое падение ИЭ в первую неделю терапии, обычно — на 3–4-й день, реже — на 1-2-й день от начала применения препарата, затем его стабильный уровень и некоторый подъем на 2–3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигался стабильный уровень ИЭ.
У 6 (28,6%) пациентов, получавших кеппру, диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено.
При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось неравномерное повышенное накопление маркера перфузии в левой височной доле: на поперечных и фронтальных срезах выявлялись области с повышенным включением маркера мозгового кровотока в правой верхней лобной извилине (значение асимметрии накопления — 16%), в правой теменно-височной области (асимметрия — 30–35%); при секторальном анализе — с относительным снижением в области нижней лобной извилины (асимметрия — 11–21%).
Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии неравномерное. По поперечным и фронтальным срезам максимальные значения асимметрии выявлены в затылочных областях (асимметрия — до 33%, больше справа), теменных областях (асимметрия — 18–23%, больше справа), в височных областях (асимметрия — 14–27%, больше справа). В лобных долях перфузия нормализовалась, значения асимметрии не превышали физиологических.
Топамакс назначали в режиме политерапии. До назначения топамакса пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин хроно, кеппра — 6,4%; депакин хроно, финлепсин — 6,4%; финлепсин, ламиктал — 9,6%; депакин хроно, ламиктал — 6,4%; финлепсин — 9,6%, депакин хроно — 61,2%. Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты также применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11, 12]. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния больных (серии приступов, эпилептические статусы), а также учитывая, что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение топамаксом с «ударной дозы» на фоне ранее проводившейся терапии в режиме экстренной помощи. Первая доза составляла 25–75 мг (при средней суточной дозе от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут), на вторые сутки дозу увеличивали до 50-100 мг в два приема. Эта тактика отличается от рекомендуемой другими авторами [1, 2, 4, 21] и основывается на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–4 ч), средний период полувыведения (21 ч), отсутствие активных метаболитов и влияния на другие АЭП [17, 22].
Клинический эффект в виде урежения припадков на 37% (р 0,05).
В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не отмечались генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 73,92% (р 0,05).
У 10 (58,82%) из 17 пациентов, получавших топамакс, регистрировалось снижение ИЭ в среднем на 70–80%. У 4 (23,53%) диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено. У 3 (17,64%) пациентов регистрировалось увеличение ИЭ в среднем на 18–22%.
Что касается побочных эффектов, со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы, особенно в период подбора в первые 2 сут, были отмечены атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение. У 5 (29,41%) больных возникало чувство тошноты (успешно купировавшееся церукалом). В связи с тем что топамакс преимущественно использовался в составе комбинированной терапии, установить точную причину развития побочных эффектов было сложно.
При анализе ежедневных записей ЭЭГ отмечено быстрое падение ИЭ в первую неделю лечения (обычно это снижение ИЭ начиналось на 3–4-й день, реже — на 1– 2-й день применения препарата), затем — стабильный уровень ИЭ и небольшой подъем ИЭ во 2–3-ю неделю применения препарата. При достижении терапевтической дозы достигался стабильный уровень ИЭ, как правило, значительно более низкий, чем до лечения, либо было отмечено, что ИЭ приближается к 0. Такая динамика имела место у 10 (58,82%) пациентов из 17. При отсутствии терапевтического эффекта стадийность изменений ИЭ сглажена или не наблюдалась, ежедневные колебания ИЭ носили хаотичный характер.
В течение 16 мес терапия не менялась. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии приступов не отмечены.
При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в височных, теменных и затылочных областях, что указывает на наличие в этих областях эпилептической активности. Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии более равномерное. Данные результаты подтверждают улучшение мозговой перфузии под влиянием топамакса.
Сравнение эффективности кеппры и топамакса выявило, что в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков эффективность обоих препаратов оказалась практически одинаковой. Отмечена тенденция к уменьшению выраженности прежде всего пароксизмальной симптоматики уже в ранние сроки (до 7 сут). Редуцируется структура пароксизмального синдрома: исчезает аура, сокращаются длительность и сила тонических и клонических судорог. Упрощается структура сложных пароксизмов с психомоторными компонентами. Уменьшается продолжительность приступов, видоизменяется и постприступный период: отсутствуют головные боли, легче переносятся явления вегетативного и психологического дискомфорта (чаще при применении топамакса), сокращаются и ослабевают астенические и вегетативные проявления после больших судорожных припадков (чаще при применении кеппры). У ряда больных купируются постприступные дистимии и дисфории. Не наблюдалось повторения эпилептических статусов, характерных для генерализованных форм эпилепсии. Регрессировали имевшиеся психические девиации (дистимии, дисфории) и невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхценные идеи).
По данным ОФЭКТ выявили положительную динамику в виде более равномерного распределения маркера мозгового кровотока в тканях мозга.
Не было отмечено какого-либо выраженного искажающего влияния на ЭЭГ препаратов топамакс и кеппра. Эти препараты быстро «санируют» ЭЭГ. Топамакс имеет более пологую и плавную кривую снижения ИЭ, но снижает его сильнее, чем кеппра. Этот вывод требует проверки на большем количестве случаев.
Положительная динамика ЭЭГ — показателей наблюдается спустя несколько недель после применения препаратов. Резкое падение ИЭ в первые 7–10 дней после назначения говорит о начале действия препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. С. Шершевер, доктор медицинских наук
С. А. Лаврова, А. В. Телегин, А. В. Гриб
Свердловский областной онкологический диспансер, Межрегиональный нейрохирургический центр им. проф. Д. Г. Шефера, Екатеринбург
Мировой опыт применения топирамата (обзор литературы)
ПНД № 21, г. Москва
Топирамат относится к последнему поколению антиконвульсантов, пришедших на смену или существенно дополнивших действие препаратов предыдущих лет. К перечню этих препаратов традиционно относятся барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин), гидантоины (дифенин), карбамазепины (финлепсин, тегретол) – первое поколение; производные вальпроевой кислоты (депакин, вальпарин, конвулекс) – второе поколение; ламотриджин (ламиктал), левитирацетам (кеппра), окскарбамазепин (трилептал) и, наконец, собственно топирамат – третье поколение.
Среди препаратов последнего поколения топирамат является, пожалуй, самым изученным, и, тем не менее, наиболее интригующим средством, благодаря необычной сульфат-замещённой моносахаридной структуре и уникальному спектру механизмов биохимического действия, включающего практически все известные виды антиэпилептического влияния на нейроны. В основном это влияние проявляется в активации ГАМК-эргической и блокаде глутамат-эргической систем, отвечающих, соответственно, за базовые процессы торможения и возбуждения центральной нервной системы [1–10].
Так, топирамат, является активатором оборота биогенной аминокислоты ГАМК (γ-аминомасляная кислота – GABA) – основного тормозного медиатора нейронной системы, посредством положительной селективной модуляции рецепторов GABAA. Топирамат открывает потенциал зависимые каналы проникновения ионов хлора и бикарбонатов, что активирует бензодиазепиновый и барбитуратный сайты GABAA, действуя подобно бензодиазепинам и барбитуратам. Одновременно препарат ингибирует действие глутамата (заменимая аминокислота) – базового возбуждающего нейромедиатора. Топирамат блокирует потенциал зависимые каналы проникновения ионов натрия и кальция, инактивируя тем самым два основных глутаматных рецептора – каинатного (аффинитетного к каинатной кислоте) и AMPA (аффинитетного к α-амино-3-гидрокси-5- метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте), отвечающих за процессы возбуждения в синаптической системе. Вместе с тем, топирамат не увеличивает или слегка понижает активность третьего вида глутаматных рецепторов – NMDA (N-метил-D-аспартат зависимого), опосредующего возбуждающее действие глутамата и являющегося пролонгатором процессов возбуждения в нейронах. Тормозящее действие на обмен глутамата, как и у топирамата, является основой нейромодуляторного действия карбамазепина и производных вальпроевой кислоты.
Кроме отмеченного действия, топирамат селективно влияет на систему карбоангидразных энзимов (СА), блокируя СА II (цитоплазматическая карбоангидраза) и СА IV (цитоплазматическая мембранная карбоангидраза). Эти энзимы обладают неспецифическим диуретическим действием за счёт деактивации карбоангидраз почек, снижают образование ликвора и внутричерепное давление и осуществляют подавление активности глутаматных рецепторов путём элиминации межнейрональных ионов натрия и кальция, что способствует ослаблению возбуждающих процессов в ЦНС. Подобный механизм действия, в более резкой форме, присущ препарату ацетазоламид (диакарб), который блокирует все карбоангидразы.
Стоит отметить, что ГАМК образуется из глутамата посредством глутаматдекарбоксилазы, а сам глутамат является производным от глутамина, одной из двадцати аминокислот, поступающих в организм с пищей. Однако глутамин и его производные не проникают через гематоэнцефалический барьер, и весь глутамат в ЦНС синтезируется в нейронах.
Клиническое применение топирамата началось в 1995 г., сначала как дополнительного препарата, а затем основного средства для лечения и предотвращения эпилептических припадков практически при всех видах пароксизмальных состояний. Этому способствовали особенности фармакокинетики топирамата: биодоступность 81 % вне связи с приёмом пищи, линейная зависимость концентрации в крови от суточной дозировки, постоянный плазменный клиренс не зависящий от дозы, стабильное время выравнивания концентрации за 5–8 дней. Время полувыведения (Т1/2) составляет 21 ч, при утилизации ферментами печени топирамат образует неактивные метаболиты, которые выводятся в основном через почки. Такие особенности означают возможность применения в любом возрасте с одно- или двукратным приёмом в сутки, простоту подбора дозы без использования плазменного мониторинга, отсутствие эффекта кумуляции и возможность быстрого очищения организма путём гемодиализа [10–12].
Начало исследований эффективности топирамата при его монотерапии было положено рядом работ 1997–2002 гг. На разных группах больных от 22 до 292 человек был назначен топирамат в дозе от 100 до 1 600 мг для лечения парциальных и генерализованных припадков в течение 3–13 месяцев. Оказалось, что через 6 месяцев лечения доля респондентов (ДР) с редукцией приступов > 50 % составила 46–58 %, ДР с редукцией > 75 % – 25–37 %, ДР с редукцией 100 % – 11–13 %. При этом обнаружился более выраженный терапевтический эффект топирамата у первично выявленных больных – ДР с редукций 100 % припадков до 60 %, а в случаях резистентности к ранее проводимому лечению генерализованных приступов – ДР с редукцией 100 % достигала 35 %. Причём дозировка в 1 000 мг была заметно эффективнее 100 мг [13–18].
Дальнейшее изучение эффективности топирамата получило развитие в применении препарата при детской эпилепсии, особенно при наиболее тяжёлых её формах. К последним относится синдром Веста (West – «младенческий» спазм или «сааламовы» судороги с характерными парциальными пароксизмами в виде «кивков»), Леннокса–Гасто (Lennox-Gastaut – полимофные припадки с выраженной энцефалопатией и задержкой развития), Ретта (Rett – генерализованные тонико-клонические судороги, моторные стереотипии, выраженный психофизический регресс, дыхательные нарушения у девочек), Ландау–Клеффнера (Lan-dau–Kleffner – парциальные моторные приступы, афазия, аутизм с агрессивностью), синдром Драве (Dravet – тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенческого возраста). У большей части детей (60–86 %) топирамат уменьшал количество приступов в > 50 %, а D. Ormrod и K. McClellan добились ремиссии в 31 % случаев. Лучший контроль был достигнут над атипичными абсансами, атоническими, клоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также над расстройствами дыхания [19–27].
Дальнейшее изучение эффективности топамакса прошло в долгосрочных исследованиях с применение двойного слепого рандомизированного метода у взрослых пациентов с парциальной и генерализованной эпилепсией.
При парциальной эпилепсии длительное лечение топироматом на протяжении от 1 до 5 лет приводило к сокращению приступов на > 50 % в 27–52 % случаев, а полная редукция происходила только у 0–10 % пациентов [28–31].
Более значимые результаты были достигнуты в случаях применения топирамата у взрослых пациентов с генерализованными припадками. Уменьшение числа пароксизмальных состояний с развёрнутыми судорожными состояниями на > 50 % наблюдалось в 45–60 % случаев, стойкая ремиссия с полным исчезновением судорог была достигнута у 20–35 % пациентов. Во всех наблюдениях было характерно упрощение и уменьшение продолжительности продромальных признаков, редукция структуры и сокращение времени пароксизмальных состояний, исчезновение послесудорожных расстройств, а также купирование сопутствующих продуктивных психических нарушений. Особенно топирамат был показан к применению в тяжёлых состояниях, таких как юношеская миоклоническая эпилепсия, идиопатическая генерализованная эпилепсия [32–38].
Топирамат применяется и в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, причём сам топирамат не влияет на эти препараты, но сочетание его с карбамазепином, фенитоином (дифенин), фелбаматом ведёт к снижению концентрации топирамата в крови. Это связано с активизацией карбамазепином и другими указанными лекарствами ферментов печени, ускорением утилизации топирамата и снижению концентрации в крови более, чем на 50 %. В подобных случаях рекомендовано повышение дозы топирамата до 400 мг [34, 39].
Помимо противосудорожного действия топирамат обнаруживает и другие эффекты. К ним относится нейропротективное действие, психотропная активность, влияние на массу тела, лечение мигрени и возможность использования при наркозависимых состояниях.
Нейропротективный эффект был выявлен на моделях различных поражений ЦНС, таких как эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, что связывают с активацией ГАМК-эргической системы. Топирамат успешно применялся для лечения эссенциального тремора, а у больных эпилепсией, принимающих препарат, было отмечено замедление темпов эпилептических изменений личности и интеллектуально-мнестического снижения [40–44].
Психотропное действие топирамата также обусловлено воздействием на ГАМК-эргическую и глутамат-эргическую системы и определяется общим неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим влиянием, действующим, прежде всего, на дистимические расстройства при эпилепсии. Выявлена также способность топирамата сглаживать биполярные аффективные расстройства, особенно при быстрой их цикличности и он, ещё пока в редких случаях, используется как нормотимик и при депрессии, и при мании [39, 45–48].
Особым свойством топирамата является снижение массы тела. Этот феномен основан на селективном уменьшении образования и накопления липидов в жировой клетчатке и наблюдается примерно у 17 % больных при больших дозировках препарата. Так, приём топирамата в дозе 200 мг вызывал снижение массы тела на 1 кг, в в дозе 800 мг – на 6 кг. Снижение массы воспринимается неоднозначно и трактуется одними авторами как нежелательный побочный эффект, а другими – как положительное действие в случаях наличия сопутствующих эндокринных заболеваний, сопровождающихся ожирением. Способность снижать массу тела топирамата является дозозависимой и полностью обратима при уменьшении приёма препарата [24, 49–51].
Наряду с этим, имеются сообщения о неспецифическом использовании топирамата у здоровых людей без эпилептических расстройств в качестве средства для похудения. В частности, его начали использовать спортсмены для быстрого уменьшения массы тела перед соревнованиями [www.SciTecLibrary.ru, www.Ironworld.ru].
Имеются указания на возможность применения топирамата при мигрени. Так, было проведено 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 487 больных. Топирамат в дозе 100–200 мг более чем у половины пациентов снижал частоту приступов мигрени на > 50 % [52].
Топирамат оказывает положительное воздействие на наркозависимые состояния, что было показано в ряде исследований. Так, на 127 больных с алкогольным абстинентным синдромом было проведено изучение действия топирамата в дозе 100 мг, по 25 мг 4 раза в сутки. Топирамат статистически достоверно редуцировал тревогу, депрессивную симптоматику, расстройства сна, снимал влечение к алкоголю, а также купировал тремор и астено-вегетативные нарушения. В основе, по мнению исследователя, лежал антиглуматоэргический механизм действия топирамата [53, 54].
Имеются сообщения и на способность топирамата снижать влечение к алкоголю не только в периодах между приёмами алкоголя, но и во время запоев. B. Johson (2003), руководитель исследований по алкоголизму и наркомании Техасского университета, отметил значительную эффективность топирамата, опережающую эффект налтрексона и акапрозата [www.Inopressa.ru].
На территории России топирамат представлен следующими торговыми наименованиями: Тореал – таблетки 25 и 100 мг № 28 (ЗАО Лекко ФФ, Россия), Макситопир – таблетки 50 и 100 мг № 10 (Actavis hf, Исландия), Топсавер 25 и 100 мг № 28 (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия) и Топамакс капсулы 15, 25 и 50 мг № 60, таблетки 25 и 100 мг № 28 (Janssen Cilag Pharmaceutica N.V., Бельгия).
Важно учитывать, что назначение противоэпилептического средства, как правило, является постоянным, иногда пожизненным фактором, при котором экономические характеристики выступают на передний план.
Если сравнить наиболее распространённые препараты – Топсавер и Топамакс – по их фармако- экономическому показателю при условиях, что ежедневная эффективная поддерживающая доза топирамата составляет 200 мг в сутки, а наиболее удобной формой является таблетированная 100 мг № 28, то получаются следующие результаты. Стоимость суточной дозы Топсавера составляет от 73,98 до 93,57 руб., в среднем 83,78 руб. – первые десять предложений по аптечной сети г. Москвы, а месячной от 2 219,40 до 2 807,10 руб., в среднем 2 513,40 руб. Для Топамакса эти цифры составят от 165,21 до 185,00 руб., в среднем 175,11 руб. – суточная доза, от 4 956,30 до 5 550,00 руб, в среднем 5 253,30 руб. – месячная (www.apteka.mos.ru).
Разница более чем в двое, несомненно, говорит в пользу Топсавера, который может стать ведущим лекарственным средством не только при эпилепсии, но и при других состояниях. Особенно значим тот факт, что стоимость месячной дозы хорватского препарата ниже психологически приемлемой суммы в 3 000 руб./мес.
Что касается побочных явлений, то на начальных этапах начала приёма топирамата чаще всего появляются головокружение, утомляемость, затруднения мышления, головная боль и спутанность сознания. В большинстве случаев это наблюдается при быстром наращивании доз топирамата.
В связи с этим лечение следует начинать с 25–50 мг в сутки и далее медленно титровать дозу на 25–50 мг с шагом в одну неделю до достижения 200 мг в день. Обычно эта доза делиться на два приёма по 100 мг. При монотерапии эффективная доза составляет 200 мг, хотя у отдельных больных может быть и 100 мг в сутки. В случаях сочетания топирамата с другими антиконвульсантами, особенно с карбамазепином и фенитоином эффективная доза составляет не менее 400 мг в день.
Для большинства больных суточная эффективная доза находится в диапазоне 200–600 мг, а максимально допустимая доза у некоторых больных составляет 1 600 мг в день [55].
Важно отметить, что топирамату не свойствен ряд серьёзных побочных эффектов, характерных для других противоэпилептических препаратов. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста. Данный препарат также практически лишен риска развития аллергических реакций, которые могут стать серьёзной клинической проблемой при терапии ламотриджином [55–58].
В заключение можно подчеркнуть главные особенности препарата топирамат.
1. Топирамат обладает всем спектром антиэпилептической активности и включает в себя действие всех известных противосудорожных препаратов.
2. Топирамат может использоваться в качестве монотерапии при любом типе припадков и в любом возрасте.
3. Топирамат эффективен даже в наиболее неблагоприятных вариантах эпилепсии и при резистентности к большинству противосудорожных препаратов.
4. Топиромат прост в назначении и имеет линейную фармакокинетику, хотя и требует осторожности при постепенном наращивании (титровании) дозировки.
5. Побочные явления при терапии топироматом не бывают слишком серьёзными и являются дозозависимыми, что позволяет избавиться от нежелательных явлений путём коррекции дозировки препарата.
6. Топиромат, наряду с противоэпилептическим действием, обладает рядом соматотропных, нейротропных и психотропных свойств, что не только облегчает течение заболеваний с пароксизмальными состояниями, но и позволяет использовать его при расстройствах, далёких от эпилепсии.