клеточный пул это что
Что такое генетический пул?
Из-за эволюционных процессов состав генетической группы населения может меняться. Это изменение позволяет населению адаптироваться к характеристикам окружающей среды..
В этой трансформации генетического пула участвуют несколько механизмов, таких как мутации и естественный отбор..
Способность адаптации различных популяций может зависеть от размера их генетического запаса.
Это объясняет, почему некоторые группы более успешны, чем другие, когда сталкиваются с внезапными изменениями в окружающей среде..
Генетический пул и микроэволюция
Микроэволюция происходит, когда внутри группы существует рекомбинация генетического материала, вызывающая тонкие изменения в генетическом пуле.
Эти изменения естественно ограничены; то есть вероятность резкого изменения маловероятна.
Эта микроэволюция объясняет тот факт, что в одной и той же группе есть разновидности. Таким образом, потомок отличается от своего предка, но явно принадлежит к тому же типу.
Ярким примером микроэволюционных изменений является цветовая гамма человеческого глаза. Другим примером, который служит иллюстрацией этого факта, является устойчивость насекомых к определенным репеллентам..
Основные механизмы, участвующие в изменении генетического пула
мутации
Одним из основных механизмов изменения генетического пула является мутация. Они меняют настоящую ДНК организма.
Могут возникнуть благоприятные, неблагоприятные или нейтральные мутации. Частоты в благоприятных аллелях увеличиваются с каждым поколением.
Изменения в ДНК в гаметах могут наследоваться, создавая новые аллели или устраняя существующие признаки. Тем не менее, клетки самоконтроля, чтобы предотвратить или исправить мутации и сохранить генетический пул.
выбор
Теория естественного отбора Чарльза Дарвина объясняет основной механизм микроэволюции. Если аллели благоприятны для размножения вида, они передаются будущим поколениям.
Таким образом, неблагоприятные аллели исчезают из генетического резерва. При сравнении разных поколений наблюдаются изменения частоты аллелей..
миграция
Миграционные перемещения внутри или вне популяции могут вызывать изменения в генетических особенностях как принимающей, так и оставшейся популяции..
В первом случае должна быть связь с введением новых аллелей. Эмиграция, в свою очередь, приводит к потере аллелей.
Это приводит к уменьшению количества генов, доступных в генетической группе происхождения.
Генетический пул и макроэволюция
Макроэволюция относится к значительным эволюционным изменениям во времени. Это описывает закономерности в древе жизни в больших масштабах в течение длительных периодов времени.
Некоторые из этих паттернов включают стабильность, постепенное изменение, быстрое изменение, адаптивное излучение, вымирание, коэволюцию двух или более видов и конвергентную эволюцию признаков между видами, среди других..
Аминокислотный пул организма.
Этот пул всегда пополняется за счет трех основных процессов.
3-й источник это синтез заменимых аминокислот.
Если речь касается пула отдельной аминокислоты то вы должны определить заменимая это аминокислота или нет. Если незаменимая, то только 2 источника.
Аминокислоты постоянно изымаются из пула для использования в самых различных метаболических процессах, что можно отразить на схеме.
Пищевые АК Распад тканевых белков Синтез АК
Синтез белков Окислительный распад
Аминокислотный пул
Синтез полипептидов АцетилКоА пурины, пиримидины Превращение в углеводы и липиды
гормоны, холин, креатин, таурин
Несомненно, что большее количество аминокислот из пула изымается на синтез белков. Для ресинтеза тканевых белков ежесуточно из пула изымается около 400 гр ам.к.
5 Синтез азотистых оснований нуклеотидов
6 Синтез биогенных аминов
7 Синтез других аминокислот за счет реакции трансаминирования
Объем этих синтезов на сегодня неизвестен.
Например ежесуточно в организме синтезируется из сукцинилКоА и глицина примерно 300 мг гема. Синтез гормонов, синтез биогенных аминов измеряется десятками мг, но тем не менее необходим.
В целом за сутки через аминокислотный пул проходит не менее 450-550 гр аминокислот Таким образом пул в сутки обменивается не менее 15 раз.
Восстановление клеточного пула
Статья из журнала КОСМЕТОЛОГ 3 [89] 2018 — (Скачать)
Влияние полипептида Wharton Jelly Peptide P199 на функциональное состояние фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток кожи
Автор:
Александр Коляда — генетик, геронтолог, научный сотрудник Института геронтологии НАМНУ
В связи с этим, в последнее время активно обсуждается потенциальная роль синтезированных рекомбинантных человеческих полипептидов в дерматологии и дерматокосметологии. Данные вещества являются не ксеногенными, не несут инфекционной опасности и могут производиться в больших количествах.
Соединение sh Oligopeptide-72 (Wharton Jelly Peptide Р199) является синтетическим аналогом полипептида, широко представленного в ткани пупочного канатика человека. Это соединение полипептидной природы состоит из 72 аминокислот и рассматривается как стимулятор деления и дифференциации стволовых клеток эпидермиса и дермы. Есть данные по влиянию полипептида на возрастные характеристики кожи.
Также было показано положительное влияние препарата Meso-Wharton P199 (производство компании ABG Lab, США, основное действующее вещество — sh Oligopeptide-72), которое заключается в стимулировании процессов обновления клеточных структур дермы и эпидермиса при введении препарата в кожу инъекционным путем. Целью нашей работы было изучить влияние полипептида Р199 (sh Oligopeptide-72) на показатели активности и подвижности мезенхимальных стволовых клеток кожи (МСК) и фибробластов.
Материалы и методы
Первичную культуру фибробластов дермы получали от здоровых доноров-добровольцев возраста 40 лет. Первичную культуру МСК получали из подкожного липоаспирата. Метаболическая и пролиферативная активность клеток исследовалась при помощи МТТ-теста и теста «заживления раны». Были исследованы концентрации полипептида от 1 нг/мл до 1000 нг/мл.
Результаты и обсуждение
Все исследуемые нами концентрации полипептида P199 (от 1 нг/мл до 1000 нг/мл) не приводили к изменениям метаболической и пролиферативной активности зрелых фибробластов, полученных от здоровых доноров-добровольцев возраста 40 лет, на основании чего нами сделан был вывод, что зрелые фибробласты дермы проявляют нечувствительность к полипептиду Р199. Нами не было обнаружено ни стимулирующего, ни угнетающего влияния всех изученных концентраций. Однако в результате исследования нами было обнаружено стимулирующее действие полипептида P199 в определенных концентрациях на мезенхимальные стволовые клетки человека, полученные преимущественно из гиподермы здоровых доноров-добровольцев возраста 40 лет.
В экспериментах на фибробластах дермы не было выявлено повышения миграционной активности зрелых фибробластов после воздействия на них полипептида P199, зато наблюдалась высокая миграционная активность МСК. В проведенном на культуре фибробластов тесте «заживления раны» уменьшение ширины царапины за 20 часов по сравнению с исходной шириной для контрольных образцов составило 16%, при концентрации Wharton Jelly Peptide Р199™ 10 нг/мл — 18%, а при концентрации 250 нг/мл — 15,2%. После 46 часов инкубации в контрольной группе было заполнено 56,7%, при тестовой концентрации 10 нг/мл — 62,1%, а при концентрации 250 нг/мл — 59%. Динамика движения оказалась близкой для разных групп.
Проведенные исследования показывают, что полипептид P199 не влияет на миграционную активность фибробластов. В отличие от фибробластов, МСК, которые инкубировались с полипептидом P199, обнаружили гораздо более высокую миграционную активность, чем при культивировании с контрольным раствором (рис. 1). В контрольной группе ширина пробелов за 18 часов уменьшалась в среднем на 25,8%, а за 28 часов — на 62%. В то же время при концентрации пептида 10 нг/мл клетки покрывали 71,6% «царапины» — в течение 18 часов, а за 28 часов область повреждения уже была равномерно заполнена клетками.
Более высокая концентрация полипептида P199 имела такой же эффект: за 18 часов — 68,5%, за 28 часов — почти полное зарастание. Отсутствие разницы между действием высокой и низкой концентрации агента, равно как и сам факт мощной стимуляции миграции уже при низкой концентрации (10 нг/мл) полипептида Р199 в среде, свидетельствует о специфическом влиянии полипептида P199 на миграционную активность мезенхимальных стволовых клеток кожи.
Выводы
Проведенное исследование показало специфичность воздействия полипептида P199 на двигательную и метаболическую активность мезенхимальных стволовых клеток дермы и гиподермы, а также отсутствие значимого влияния изучаемых концентраций на «зрелые» фибробласты кожи. Эффект инъекционного препарата Meso-Wharton P199, в котором полипептид P199 содержится в качестве основного ингредиента, объясняется именно доказанным влиянием данного вещества на миграционную и метаболическую активность мезенхимальных стволовых клеток. Эти клетки рекрутируются из глубоких слоев дермы и гиподермы и, дифференцируясь в фибробласты, восстанавливают истощенный с возрастом клеточный пул. В конечном итоге, восстановление клеточного пула приводит к значительному ремоделированию матриксной составляющей дермы благодаря интенсивному синтезу коллагенов различных типов, эластина и гликозаминогликанов.
Данный механизм работы препарата ведет к существенному улучшению состояния и структуры стареющей кожи. Meso-Wharton P199 предназначен для лечения кожи, страдающей от сниженной регенеративной активности ее собственных клеток, и рекомендуется для терапии возрастных изменений кожи, таких как морщины, потеря тонуса и эластичности, а также некоторых разновидностей патологического рубцевания, имея при этом отличающийся патогенетический механизм воздействия на стареющие клетки кожи.
Наивные Т-клетки — ключ к долголетию
Наивные Т-клетки — ключ к долголетию
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.
Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса [1]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.
Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.
Тимус — военная база иммунной системы
В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 5 возможных вариантов на каждые 10 6 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.
Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента. Рисунок с сайта Slideshare.
Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.
После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.
Мы теряем наших бойцов!
По результатам последних исследований [2], доля наивных Т-клеток как в CD4 + (Т-хелперы) так и в CD8 + (Т-киллеры) субпопуляциях периферической крови человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего Т-клеточного пула и уменьшается на 0,75% каждый год, к 70 годам она составляет одну четверть первоначального изобилия. Авторы исследования [2] создали новый подход к использованию технологии секвенирования нового поколения компании Illumina для получения наиболее точных индивидуальных профилей репертуара TCR у людей различных возрастных групп. Было показано, что разнообразие TCR в периферической крови человека коррелирует с процентным содержанием в ней наивных Т-клеток и почти линейно уменьшается с возрастом — примерно на 5 × 10 3 вариантов TCR в год. Наивные Т-клетки сосуществуют в крови с Т-клетками памяти, клоны которых образуются в результате пролиферации наивных Т-клеток, повстречавших «свой» антиген. Размножившиеся клоны с каждым годом занимают всё большую долю доступного для пролиферации пространства в крови, это отражается на численности наивных Т-клеток, так как общее количество Т-клеток в крови человека относительно стабильно.
* — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» [4]. — Ред.
Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.
Старики с высоким разнообразием TCR
Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях. Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 + периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4+, а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].
Долгая, но бездетная жизнь
Рисунок 4. Придворные евнухи в Китае. Некоторые евнухи жили более ста лет. Рисунок с сайта Lacasamundo.
Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7]. Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].
Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].
Хранение наивных Т-клеток — полезная инвестиция в будущее
Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года. Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить. Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола. Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы. Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.
Итоги
Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.