клозапин или азалептин что лучше
Клозапин
На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.
Химическая группа: дибензодиазепин.
Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг
Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.
Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — в день.
В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.
Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.
Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.
Показания к терапии шизофрении клозапином
Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).
Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.
Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.
Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после месяцев лечения. Если в течение месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.
Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).
Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.
Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.
В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.
Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.
Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).
Побочные эффекты клозапина
При лечении клозапином нейтропения регистрируется у больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.
С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.
Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.
Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.
Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.
Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.
Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.
В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.
В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).
При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).
При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.
К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.
Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.
Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.
Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.
В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.
Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).
Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами
Препараты
Эффекты взаимодействия
Этанол, H1-блокаторы, агонисты опиатов, анксиолитики, седативные гипнотики, трамадол, трициклические антидепрессанты
Усиление сонливости, излишней седации, головокружение, возможно угнетение дыхания
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин
Снижение выраженности эффекта клозапина за счет усиление активности CYP1A2
Циметидин, эритромицин, флуоксетин, кофеин, курение, рисперидон
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP1A2
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP2D6
Увеличение риска возникновения гипотензии
Фенотиазины, блокаторы Н1, трициклические антидепрессанты
Усиление антихолинергических эффектов
В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.
Замена одного нейролептика на другой
Смена нейролептика из-за отсутствия эффективности
Смена нейролептика из-за побочных эффектов
Проблема переносимости одна из основных причин смены нейролептика : экстрапирамидные побочные эффекты, не поддающиеся противопаркинсонической терапии ( поздняя дискинезия, постоянные когнитивные нарушения, стойкая седация, нарушения обмена веществ, увеличение QT, другие раздражающие побочные эффекты, например, сексуальная дисфункция.
Следующие побочные эффекты являются наиболее раздражающими для пациентов (или наиболее клинически значимыми для психиатра) : экстрапирамидные симптомы, увеличение веса, когнитивные расстройства, седативный эффект, расстройства, связанные с гиперпролактинемией, сексуальная дисфункция, депрессия, агранулоцитоз и метаболические нарушения. Побочные эффекты являются важной причиной перехода при лечении детей и подростков, где такие эффекты более выражены, чем у взрослых. В этой популяции особенно значительны побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией и увеличением веса.
Другие причины смены нейролептика
Осложнения при смене нейролептика
Как часто меняют один нейролептик на другой
Противопоказания для смены нейролептика
Бег по кругу
Фармакокинетика и фармакодинамика при смене нейролептиков
Антипсихотические препараты метаболизируются в основном в печени системой цитохрома p450, поэтому они могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые действуют как ингибиторы их основного метаболического пути или сами являются его субстратами, поскольку может происходить взаимодействие из-за конкурентного ингибирования.
Единственным атипичным антипсихотиком, от которого не ожидается серьезных проблем взаимодействия на уровне цитохрома p450, является палиперидон. Этот препарат продемонстрировал in vitro, что он существенно не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Палиперидон также не является субстратом CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 или CYP2C19, и, похоже, CYP2D6 и CYP3A4 лишь минимально участвуют в его метаболизме. например). Можно также также использовать этот путь (например, рисперидон, арипипразол и клозапин) или путь изофермента 1A2 (например, клозапин и оланзапин).
Почти незаменимый клозапин
Смена нейролептиков с аналогичной активностью по отношению к рецепторам
Стратегии преход с одного нейролептика на другой
Традиционно используют три схемы переключения с одного нейролептика на другой. Резкое переключение; немедленное прекращение приема предыдущего антипсихотического средства и начало приема нового нейролептика в обычных дозировках. Поперечное сужение; начало постепенного увеличения дозировки нового нейролептика с одновременным постепенным прекращением приема предыдущего антипсихотического средства. Перекрытие и прерывание; поддержание дозировки предыдущего антипсихотического средства и в то же время постепенное введение нового антипсихотического средства; как только будет достигнута эффективная дозировка нового нейролептика, предыдущий антипсихотик постепенно отменяется.
Какая стратегия перехода лучше
Как менять конкретные нейролептики?
Что делать с негативной симптоматикой?
Как бороться с экстрапирамидной симптоматикой?
По моему мнению, переход на кветиапин значительно улучшает симптомы паркинсонизма и акатизии, но не симптомы поздней дискинезии. И респиридон и оланзапин ослабляют паркинсонизм и позднюю дискинезию, но не акатизию, и не было обнаружено различий между двумя препаратами с точки зрения их воздействия на оцениваемые экстрапирамидные симптомы ( оба препарата вызывают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты, но респиридон более ). Кроме того, результаты двух метаанализов показывают, что использование противопаркинсонических препаратов значительно меньше связано с кветиапином, чем с рисперидоном, оланзапином и зипразидоном. Другим вариантом переключения у пациентов с поздней дискинезией может быть клозапин, который доказал свою эффективность, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических испытаний в этой области, и некоторые авторы считают его лечением выбора в этих случаях.
Сбросить лишний вес
Снизить пролактин
В рандомизированном клиническом исследовании пациентов с шизофренией и гиперпролактинемией, которые лечились рисперидоном или обычными нейролептиками, переход на оланзапин сопровождался возвращением к нормальному уровню пролактина через 4 месяца у 90% пациентов, по сравнению с ни одним из пациентов, которые продолжали принимать предыдущий антипсихотик. Считается, что оланзапин имеет очень небольшую тенденцию вызывать гиперпролактинемию, но краткосрочные клинические испытания на взрослых показали, что уровень пролактина повысился с нормального до повышенного у 30% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо ; у подростков эти показатели были увеличены до 47% и 7% для оланзапина и плацебо соответственно. Согласно метаанализу, оланзапин повышал уровень пролактина несколько больше, чем арипипразол, клозапин и кветиапин. Эти данные позволяют предположить, что оланзапин следует рассматривать как вторичный вариант для замены антипсихотических препаратов у пациентов с гиперпролактинемией.
Зачем нужны сексуальные расстройства
В единственном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном на сегодняшний день, пациенты с сексуальной дисфункцией, связанной с терапией рисперидоном, были переведены на кветиапин; Через 6 недель не было значительных различий между пациентами, которые перешли на другой прием, и теми, кто продолжал принимать рисперидон, с точки зрения сексуальной функции. Если оставить в стороне эти обескураживающие результаты, кветиапин и оланзапин являются антипсихотиками, которые оказались наиболее устойчивыми и последовательными, то есть в рандомизированных клинических испытаниях, в отношении более низкой частоты сексуальной дисфункции. Другие авторы обнаружили, что кветиапин, зипразидон и арипипразол были лекарствами, связанными с более низкой частотой сексуальной дисфункции как в целом, так и в большинстве измерений. Таким образом, кветиапин, оланзапин, зипразидон и арипипразол можно считать лучшими вариантами замены антипсихотических препаратов у пациентов с сексуальной дисфункцией.
Смена нейролептика в нашей клинике
Клозапин
На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.
Химическая группа: дибензодиазепин.
Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг
Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.
Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — в день.
В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.
Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.
Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.
Показания к терапии шизофрении клозапином
Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).
Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.
Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.
Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после месяцев лечения. Если в течение месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.
Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).
Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.
Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.
В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.
Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.
Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).
Побочные эффекты клозапина
При лечении клозапином нейтропения регистрируется у больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.
С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.
Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.
Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.
Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.
Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.
Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.
В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.
В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).
При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).
При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.
К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.
Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.
Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.
Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.
В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.
Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).
Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами
Препараты
Эффекты взаимодействия
Этанол, H1-блокаторы, агонисты опиатов, анксиолитики, седативные гипнотики, трамадол, трициклические антидепрессанты
Усиление сонливости, излишней седации, головокружение, возможно угнетение дыхания
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин
Снижение выраженности эффекта клозапина за счет усиление активности CYP1A2
Циметидин, эритромицин, флуоксетин, кофеин, курение, рисперидон
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP1A2
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP2D6
Увеличение риска возникновения гипотензии
Фенотиазины, блокаторы Н1, трициклические антидепрессанты
Усиление антихолинергических эффектов
В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.