комбинированная терапия это что такое
Комплексная терапия артериальной гипертензии
Под «артериальной гипертензией» (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную («гипертоническая болезнь» — ГБ) и вторичную («симптоматическая» АГ). Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, ос
Под «артериальной гипертензией» (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную («гипертоническая болезнь» — ГБ) и вторичную («симптоматическая» АГ).
Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является стойкое повышение АД, не связанное с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устранимыми причинами «симптоматических» АГ. В силу того, что ГБ — гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо обозначения ГБ часто используется АГ.
Хорошо известно, что АГ — самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание, опасное прежде всего своими осложнениями. Данные ряда крупных эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий в популяции значительно (иногда в несколько раз) возрастает у лиц с повышенным АД по сравнению с лицами с нормальным АД.
Распространенность АГ весьма высока в любой развитой стране мира. Россия, к сожалению, в этом отношении не является исключением. В исследовании С. А. Шальновой и других было показано, что среди взрослого населения России АГ страдают 39,3 % мужчин и 41,1 % женщин (табл. 1).
Высокая распространенность АГ в России в значительной степени является причиной крайне высоких показателей смертности в нашей стране. Согласно сведениям, которые содержатся в Демографическом ежегоднике России, в 2001 г. от болезней системы кровообращения умерли 1 253 103 человека, в том числе от цереброваскулярных болезней — 475 163 человека (для сравнения: от онкологических заболеваний в 2001 г. умерли 294 063 человека).
АГ играет особую роль в патогенезе всех типов мозгового инсульта. Считается, что она является основной причиной около 70 % случаев этого заболевания. В ходе Фремингемского исследования было продемонстрировано, что стандартизованный по возрасту риск мозгового инсульта среди больных с АГ (систолическое АД выше 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД выше 95 мм рт. ст.) составил 3,1 для мужчин и 2,9 для женщин. Достаточно четко прослеживается прямая и статистически достоверная связь между смертностью от мозгового инсульта и распространенностью АГ в той или иной стране (коэффициент корреляции 0,78).
Можно без преувеличения сказать, что смертность от цереброваскулярных заболеваний в нашей стране приобрела катастрофический характер. Так, в опубликованных недавно в журнале Heart данных о сердечно-сосудистой смертности в различных странах мира (всего приводятся данные по 48 странам из разных частей света) Россия по числу смертей от цереброваскулярных заболеваний стойко заняла первое место как среди мужчин, так и среди женщин. Причем абсолютные показатели смертности по России превышают значения в других странах в несколько раз. Так, в 1995–1998 гг. стандартизованный по возрасту показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний у мужчин в России составил 203,5 случаев на 100 000 человек, тогда как в США — 29,3, а в Канаде — 27,8.
Все современные рекомендации по лечению АГ четко определяют основную цель терапии как снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Для достижения этой цели в первую очередь необходимы снижение АД до нормального уровня, а также коррекция всех модифицируемых факторов риска: курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение — и лечение сопутствующих заболеваний: сахарного диабета и т. д.
Снижение систолического и диастолического АД до уровня 2 ), снижение потребления алкоголя 140/90 мм рт. ст.
В группе низкого риска рекомендуются 3–12-месячный период наблюдения и немедикаментозная терапия перед началом медикаментозного лечения. Показанием к началу такого лечения служит устойчивый уровень АД в пределах 140–159/90–99 мм рт. ст.
При АГ III степени необходимо немедленно назначать антигипертензивную лекарственную терапию.
Помимо терапии гипотензивными препаратами, больным, относящимся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, показана терапия, направленная на профилактику других факторов риска, в первую очередь нарушенного липидного обмена. Снижение риска осложнений достигается назначением антикоагулянтов, прежде всего ацетилсалициловой кислоты.
Основные группы антигипертензивных препаратов
В Российских рекомендациях по лечению АГ второго пересмотра, представленных на Российском национальном конгрессе кардиологов 2005 г., в группу препаратов, рекомендованных для терапии АГ, помимо диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина I (БРА), α-адреноблокаторов, включены агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Последним отводится определенная роль в терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, отмечается, что они могут назначаться в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами при неэффективности других средств.
Монотерапия или комбинированная терапия
Выбирая между монотерапией и комбинированной терапией, врач должен ориентироваться прежде всего на исходный уровень АД, наличие осложнений или их отсутствие. На основании результатов многоцентровых международных исследований можно предполагать, что монотерапия будет эффективна в основном у больных с I степенью АГ. Так, по данным исследования ALLHAT, только у 60 % пациентов с АГ I и II степени монотерапия оказалась эффективна; в исследовании HOT на монотерапии остались лишь 25–50 % пациентов с АГ I и III степени: в ходе исследований, в которых принимали участие больные с сахарным диабетом, подавляющее большинство пациентов получали минимум два препарата, тогда как при диабетической нефропатии для достижения целевого уровня АД в среднем требовалось два-три препарата, в дополнение к базовой терапии.
В соответствии с исходным уровнем АД, наличием осложнений и факторов риска целесообразно начинать терапию либо с низкой дозы одного препарата, либо с низкодозовой комбинации.
Преимуществом монотерапии является то, что при неэффективности лечения на начальном этапе врач может либо сменить класс препарата, либо увеличить дозу ранее принимавшегося средства, это даст возможность подобрать лекарство индивидуально для каждого пациента. Однако в большинстве случаев такая процедура является трудоемкой, кроме того, она часто ведет к потере доверия не только к проводимой терапии, но и к лечащему врачу, что, в свою очередь, не способствует повышению комплаентности.
Очевидным недостатком схемы терапии, предусматривающей начало лечения с приема сразу двух препаратов, даже в низких дозах, является опасность назначения больному «ненужного» средства. Однако у комбинированной терапии преимуществ все же больше: во-первых, применение препаратов с разными механизмами действия позволяет более эффективно контролировать АГ и ее осложнения; во-вторых, при использовании комбинированной терапии появляется возможность назначать препараты в низких дозах, при этом уменьшается вероятность развития нежелательных эффектов; в-третьих, в настоящее время стали доступны фиксированные лекарственные комбинации, позволяющие назначать два препарата в одной таблетке, что заметно повышает комплаентность.
В настоящее время эффективными и безопасными считаются следующие комбинации препаратов: иАПФ + диуретики; диуретики + β-адреноблокаторы; диуретики + БРА; антагонисты кальция (АК) (дигидропиридиновые) + β-адреноблокаторы; АК (дигидропиридиновые) + БРА; АК + иАПФ; АК (дигидропиридиновые) + диуретики; α-адреноблокаторы + β-адреноблокатор (рис. 2).
 |
| Рисунок 2. Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов. (Из Европейских рекомендаций по лечению АГ) |
Руководствуясь данными многочисленных исследований, доказавших положительное влияние отдельных комбинаций препаратов на конечные точки, ведущие фармакологические компании стали предлагать комбинированные антигипертензивные препараты. Так, в последние годы на фармакологическом рынке появились комбинации препаратов длительного действия с фиксированными дозировками: диуретик + БРА (ко-диован, гизаар); иАПФ + диуретик (ко-ренитек, нолипрел, рениприл ГТ); АК (дигидропиридиновый) + β-адреноблокатор (логимакс); диуретик + β-адреноблокатор (атегексал композитум); на сегодняшний день единственная комбинация АК + иАПФ (тарка).
Вопрос о преимуществах применения той или иной группы гипотензивных препаратов, той или иной комбинации является достаточно сложным и неоднозначным, однако результаты многоцентровых рандомизированных исследований в целом доказывают, что назначение любого из существующих режимов лечения АГ снижает общий риск сердечно-сосудистых событий, причем чем ниже АД, тем меньше вышеупомянутый риск.
Во всех случаях рекомендуется использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие эффект в течение суток, это уменьшает вариабельность АД и, возможно, обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, благодаря удобству однократного приема препаратов повышается приверженность пациентов к лечению.
Современными международными рекомендациями по лечению АГ достаточно четко определено, когда и каким препаратам врач должен отдавать предпочтение. Главным аргументом в пользу назначения конкретной группы препаратов служат так называемые дополнительные показания. Так, дополнительными показаниями к назначению дигидропиридиновых АК являются пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических артерий, в частности атеросклероз сонных артерий. Пульс-урежающие АК недигидропиридинового ряда, дилтиазем и верапамил-SR, целесообразно использовать у пациентов с суправентрикулярной тахикардией. Доказано, что БРА замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности при АГ в сочетании с сахарным диабетом, а также обеспечивают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Блокатор альдостероновых рецепторов (спиронолактон) оказался эффективен у больных с хронической сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Все эти дополнительные показания вытекают из результатов конкретных контролируемых исследований, продемонстрировавших преимущества именно дигидропиридиновых АК у данных категорий больных. Следует помнить, что дигидропиридиновые АК — одна из немногих групп препаратов, которые врач может назначать беременным с АГ.
Практикующие врачи при подборе терапии АГ не всегда следуют международным рекомендациям и нередко сами определяют приоритеты терапии. Интересно, что наиболее часто во всем мире назначаются АК: рынок АК составляет около 35 %, что существенно больше, чем у других групп гипотензивных препаратов; так, рынок иАПФ и БРА, вместе взятых, составляет только 39 % мирового рынка (16 и 23 % соответственно). В России же ситуация принципиально иная: по частоте использования иАПФ и БРА уверенно лидируют, занимая 47 % рынка, в то время как на долю АК приходится всего 13,9 %, что практически совпадает с частотой использования диуретиков. Однако еще более настораживает тот факт, что у нас до сих пор в основном назначаются АК первого поколения, регулярное лечение которыми, как отмечается в ряде работ, не может считаться ни достаточно эффективным, ни безопасным. Ярким примером этому служит анализ структуры продаж АК в одной из аптек в центре Москвы, проведенный во II квартале 2003 г., который показал, что 48 % продаж всех дигидропиридиновых АК до сих пор приходится на короткодействующие препараты первого поколения.
Говоря об эффективности и безопасности длительного приема антигипертензивных препаратов, используемых для лечения АГ, необходимо напомнить, что все крупные исследования по изучению влияния на «конечные точки» проводились и проводятся только с оригинальными препаратами. Единственным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, что нередко ограничивает возможности комплексной терапии. Создание дженериков — копий оригинальных препаратов — существенно снижает стоимость лечения, однако порождает проблему оценки эквивалентности дженериков оригинальным препаратам. На сегодняшний день в России зарегистрировано около 60 дженериков эналаприла, порядка 30 дженериков амлодипина, более 10 дженериков индапамида, а недавно появился первый дженерик фозиноприла, биоэквивалентный оригинальному препарату
Понятно, что практикующему врачу трудно разобраться в таком многообразии препаратов, тем более что компании-производители в большинстве случаев не предоставляют данные о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. Знакомство врачей с такими данными могло бы существенно облегчить проблему выбора препарата. В отсутствие подобной информации специалистам остается ориентироваться только на личный опыт, а также на результаты немногочисленных клинических исследований, посвященных сравнению оригинальных препаратов и дженериков или различных дженериков друг с другом.
Литература
В. А. Егоров
Ю. Э. Семенова, кандидат медицинских наук
Ю. В. Лукина, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины, Москва
Комбинированная терапия – не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациентов
Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД)
Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД) до целевых величин была известна давно. Еще в достаточно раннем исследовании HDFP [1] при 5-летнем наблюдении за 10940 больными (в возрасте 30–69 лет) с диастолическим АД (ДАД) > 90 мм рт. ст., получавшими «систематическое» лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин) было показано снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными «обычным» методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что в группе «систематически» леченных гипертрофия левого желудочка была менее выраженной.
Однако количество «респондеров» (лиц, у которых были получены целевые величины АД) в различных исследованиях, получавших один антигипертензивный препарат, было весьма невелико. Так, в работе [2] было показано, что среди больных АГ, получавших один препарат, адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев. Авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась именно монотерапия, не позволяющая «блокировать» различные механизмы, ответственные за подъем АД. Подобное заключение еще раз ставит перед лечащим врачом ряд вопросов: следует ли все же отдать предпочтение монотерапии или же комбинировать препараты различных групп друг с другом. Следует подчеркнуть, что «удобство» лечения играет не последнюю роль в неукоснительном следовании больного предписаниям врача. Все еще бытующая среди практических врачей тенденция к «монотерапии» АГ с помощью препаратов пролонгированного действия могла бы быть полностью принята, если бы не два обстоятельства: одно из них уже упомянуто выше; а другое заключается в том, что у части больных полная доза того или иного препарата (назначаемая при невысоком эффекте при средних дозах) вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию больного рекомендациям врача. С другой стороны, сами врачи (учитывая необязательную вероятность появления побочных действий при назначении полной дозы антигипертензивного препарата) проводят так называемую «субоптимальную» терапию малыми дозами, не обеспечивающими нормализацию АД. Наконец, у ряда больных после нескольких месяцев лечения (а иногда и раньше) возникает «эффект ускользания», выражающийся в постепенном снижении эффективности применяемого лечения. Все это объясняет тот факт, что при наблюдении за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), с исходным диастолическим давлением 95–109 мм рт. ст., получавшими монотерапию в течение 1 года [3], величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40–60% больных. Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД.
В настоящее время приоритет принадлежит комбинированной терапии. Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:
Эти принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов.
В настоящее время имеется достаточно много комбинаций антигипертензивных препаратов (два препарата в одной таблетке). Обращает на себя внимание тот факт, что в большинстве комбинаций присутствует тиазидный или тиазидоподобный диуретик, что, вероятно, связано с тем, что добавление этого препарата не только усиливает действие первого препарата (к которому добавляется диуретик), но и позволяет более быстро получить антигипертензивный эффект.
Среди таких комбинаций присутствует сочетание b-адреноблокатора и тиазидного диуретика: атенолол + хлорталидон — 50/100 мг + 12,5/25 мг, метопролол + гидрохлоротиазид (ГХТЗ) — 50/100 мг + 25/50 мг, бисопролол + ГХТЗ — 2,5/5/10 мг + 12,5–25,0 мг. Комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и диуретика также пользуется большой популярностью, среди них наиболее распространены следующие комбинации: каптоприл 25, 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг, цилазаприл 5 мг + ГХТЗ 12,5 мг; эналаприл 10, 20 мг + ГХТЗ 12,5, 25 мг; лизиноприл 10/20 мг + ГХТЗ 12,5/25 мг; рамиприл 5 мг + фуросемид 20 мг; периндоприл 2/4 мг + индапамид 0,625/1,25 мг. Комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину II с диуретиком также присутствуют на фармацевтическом рынке, это комбинация лозартана и ГХТЗ, валсартана с ГХТЗ, ирбесартана и ГХТЗ.
Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все преимущества комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом:
Таким образом, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении САД по сравнению с монотерапией. Общеизвестно, что САД находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели ДАД, к тому же эффективность различных препаратов в снижении САД менее выражена, чем при снижении ДАД. Практические врачи знают, как сложно снизить САД менее 140 мм рт. ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы.
В отечественном исследовании [6] 42 больных АГ со 2-й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормодипином) в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом (Диротоном) в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию Нормодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и Диротона (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) также были большими у больных, получавших комбинацию Нормодипина и Диротона.
В другом исследовании [7] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее трех препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20 мг) привело к снижению АД менее 140/90 мм рт. ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у всех больных.
Таким образом, комбинация лизиноприла (Диротона) и амлодипина (Нормодипина) весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:
Таким образом, комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного: простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. На современном этапе воззрений на терапию артериальной гипертонии (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению. Это убедительно подтверждается как зарубежными [8, 9], так и отечественными исследованиями [10].
Литература
В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Комбинированная терапия артериальной гипертонии: эффективно и удобно
Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2011, ТОМ №19, № 2, с. 1-6
Профессор Л.М. Житникова
1 МГМУ имени И.М. Сеченова
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено ее широкой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности.
В России у 40% мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД). Наибольшее число больных АГ в старших возрастных группах. Среди молодых людей распространенность АГ ниже, однако чем раньше она развивается, тем существеннее влияет на продолжительность жизни, уменьшая ее. Известно, что ожидаемая продолжительность жизни мужчины, у которого в возрасте 35 лет уровень АД – 120/80 мм рт. ст., составляет 76 лет. В то же время ожидаемая продолжительность жизни 35–летнего мужчины с уровнем АД 150/100 мм рт. ст. составляет всего лишь 55 лет (при отсутствии врачебного вмешательства) [1].
Необходимость снижения повышенного АД опирается на огромную доказательную базу и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Польза от снижения АД до целевых значений подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля А Г. В частности, мета–анализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн. пациентов, 12,7 млн. пациенто–лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта на 10%, снижение же АД на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно–сосудистой смертности в 2 раза [2].
Наиболее очевидным барьером для широкого внедрения рациональных стратегий контроля АД в развивающихся странах является высокая стоимость антигипертензивных препаратов. Следует отметить, что речь идет об относительной дороговизне, поскольку в настоящее время имеются достаточно дешевые генерики основных антигипертензивных средств, позволяющих контролировать АД с минимальными затратами. Например, J.F. McFadyen (2007) приводит такие расчеты по основным генерикам: международная стоимость 1 таблетки атенолола (50 мг) – 1,1 цента, нифедипина с замедленным высвобождением (20 мг) – 1,9 цента, гидрохлоротиазида (25 мг) – 0,3 цента, эналаприла (20 мг) – 4,5 цента; соответственно, например, годичные затраты на антигипертензивную терапию с ежедневным приемом гидрохлоротиазида могут составлять всего около 1 доллара (табл. 1). Теоретически это доступно для любой страны мира. Но на практике для значительной части населения многих стран недоступны даже такие препараты. Эксперты уверены, что подобное лечение могут получать все больные АГ даже в самых бедных странах мира, особенно если правительствами будет проведен подсчет экономической выгоды от предупреждения сердечно–сосудистых событий у таких пациентов и сделаны соответствующие выводы [3].
Таблица 1. Цель лечения больных АГ и пути ее достижения [4]