кордарон и амиодарон в чем разница между ними
Кордарон или амиодарон в лечении и профилактике аритмий?
Опубликовано:
Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (3)
С.В.Моисеев
ММА им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В.Ломоносова Критерии биоэквивалентности, на основании которых регистрируют дженерики, не всегда обеспечивают их терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. В клинической практике замена оригинальных антиаритмических препаратов, в том числе амиодарона, на воспроизведенные иногда приводила к изменению концентраций действующего вещества и/или его метаболитов в крови и серьезным клиническим последствиям (рецидиву аритмий или аритмогенному действию). Следует избегать замены Кордарона на его копии, особенно при серьезных аритмиях.
Ключевые слова. Амиодарон, дженерики, биоэквивалентность.
Cordarone or amiodarone for the treatment and prevention of arrhythmias?
На первый взгляд вопрос в заголовке статьи выглядит бессмысленным, так как Кордарон – это торговое название антиаритмического препарата амиодарон. Однако в литературе последних лет активно дискутируется терапевтическая эквивалентность (не путать с биоэквивалентностью) оригинальных препаратов и их копий и, соответственно, их взаимозаменяемость в клинической практике. Применительно к амиодарону этот вопрос имеет особую актуальность по двум причинам. Во-первых, амиодарон применяется для лечения практически всех наджелудочковых и желудочковых аритмий и относится к числу самым популярных кардиологических препаратов. В 1998 году его доля среди всех выписанных рецептов на антиаритмические средства составила 34,5% в Европе, 32,8% в Северной Америке и 73,8% в Латинской Америке [1]. В 2010 г. были опубликованы первые результаты международного проспективного регистра RecordAF, цель которого – изучение тактики лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в обычной клинической практике [2]. Во всех странах амиодарон был основным антиаритмическим препаратом, который применяли для контроля ритма у больных с органическими заболеваниями сердца. Его часто (21,7% случаев) назначали и пациентам с изолированной фибрилляцией предсердий. Судить о частоте применения амиодарона в России сложно, учитывая отсутствие достоверных фармако-эпидемиологических данных. Очевидно, что в нашей стране этот препарат применяется не реже, чем в странах Европы (в частности при фибрилляции предсердий). Во-вторых, амиодарон часто назначают для профилактики и лечения серьезных и угрожающих жизни аритмий, в том числе у больных сердечной недостаточностью, когда особое значение имеет надежность антиаритмического эффекта, а его ухудшение может привести к тяжелым последствиям. Результаты клинических исследований и описания случаев свидетельствуют о том, что замена оригинальных антиаритмических препаратов, включая амиодарон, на дженерики иногда сопровождается рецидивом аритмии или аритмогенным действием [3].
Необходимо подчеркнуть, что в данной публикации не подвергается сомнению целесообразность воспроизводства оригинальных лекарственных средств, утративших патентную защиту. С одной стороны, этот процесс повышает доступность лекарственных препаратов для социально незащищенных пациентов, с другой стороны, появление более дешевых аналогов создает условия для конкуренции и побуждает производителей разрабатывать новые оригинальные препараты. Однако при наличии на рынке большого числа копий оригинального препарата, в том числе произведенных мало известными фармацевтическими компаниями, неизбежно возникает вопрос об их качестве. Конечно, качество регистрируемых лекарств должно гарантироваться контролирующими органами, но могут ли они дать такие гарантии?
Особенности регистрации оригинальных препаратов и дженериков
Чтобы ответить на последний вопрос, необходимо иметь общие представления о процессе регистрации оригинальных препаратов и их копий. Для получения разрешения на применение нового препарата его эффективность и безопасность необходимо подтвердить в многочисленных доклинических (острая и хроническая токсичность, генотоксичность, репродуктивная токсичность и т.п.) и клинических исследованиях. Последние включают в себя исследования у здоровых добровольцев, относительно небольшие исследования II фазы и более крупные исследования III фазы, которые и служат главным основанием для регистрации лекарственного средства. Это процесс занимает много времени (например, длительность исследований онкогенности на лабораторных животных достигает 1-2 лет) и требует больших затрат, которые в конечном итоге включаются в стоимость препарата. Понятно, что для регистрации копии оригинального препарата повторение всех этих исследований не имеет смысла. Чтобы получить разрешение на применение дженерика, достаточно подтвердить его фармацевтическую эквивалентность и биоэквивалентность стандартному препарату, который к моменту утраты патентной защиты уже достаточно хорошо известен и давно применяется в клинической практике. Фармацевтическая эквивалентность предполагает соответствие дженерика определенным стандартам качества (содержание действующего вещества, состав примесей и т.п.). Критерием биоэквивалентности является сходство параметров фармакокинетики, отражающих биодоступность действующего вещества, например, скорость и степень его абсорбции после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме – Cmax, площадь под фармакокинетической кривой – AUC, время достижения Cmax – tmax). Исследования биоэквивалентности проводятся у небольшой группы здоровых добровольцев (обычно не более 30-35 человек) и предполагают прием только одной дозы исследуемых препаратов натощак. При этом методы анализа действующего вещества могут отличаться по чувствительности от методов, которые использовались при разработке оригинального препарата. Сравнительные клинические исследования оригинального и воспроизведенного препарата официально не требуются. Да и после регистрации последнего они проводятся редко.
Идентичны ли оригинальный препарат и его копии?
Очевидно, что обеспечить полную идентичность двух препаратов невозможно, поэтому определенные различия показателей фармакокинетики считаются допустимыми. Например, в соответствии с рекомендациями комитета по медицинским препаратам Европейского агентства по лекарствам (ЕМЕА) 90% доверительный интервал отношений AUC и Cmax оригинального препарата и его копии должен находиться в интервале от 80 до 125%. На практике это означает, что воспроизведенный препарат может отличаться по фармакокинетике от своего прототипа на 20-25%. Во многих случаях эти отличия не имеют клинического значения, так как показатели фармакокинетики самого оригинального препарата характеризуются определенной вариабельностью (следует отметить, что вариабельность свойств разных партий оригинального препарата обычно не превышает ±5%). Однако для некоторых препаратов с узким “терапевтическим индексом” (т.е. при наличии небольшой разницы между терапевтической и токсической концентрацией) диапазон 80-125% явно велик. Классическими примерами подобных лекарственных веществ (critical dose drugs) являются циклоспорин и фенитоин, которые рекомендуют применять под контролем концентраций в крови. Однозначного ответа на вопрос о том, следует ли считать таковыми антиаритмические препараты, нет [4]. В соответствии с критериями Американской администрации по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA; 21 CFR 320.33Lc) терапевтический индекс следует считать узким в следующих случаях: (1) медиана летальной дозы (LD50) отличается от медианы эффективной дозы (ED50) менее чем в 2 раза; (2) минимальная токсическая концентрация менее чем в 2 раза выше минимального эффективного уровня; (3) безопасное и эффективное лечение предполагает тщательное титрование дозы и наблюдение пациента. Если ориентироваться на третий критерий, то антиаритмические средства следует относить к препаратам с узким терапевтическим индексом [5]. Любые антиаритмические средства, в том числе амиодарон, могут вызывать серьезные побочные эффекты, риск которых зависит от концентрации. Например, уровни амиодарона в плазме >2,5 мг/дл ассоциировались с увеличением частоты токсических эффектов [4]. С другой стороны, снижение концентрации действующего вещества в плазме может привести к рецидиву аритмии. Некоторые пациенты, например, пожилые люди или больные с сопутствующими заболеваниями, могут оказаться более чувствительными даже к небольшим изменениям уровней антиаритмических средств.
Дженерики сравнивают только с оригинальным препаратом, поэтому они могут существенно отличаться друг от друга [6]. Например, концентрации одного дженерика могут быть на 0-20% ниже таковых оригинального препарата, а другого – на 0-25% выше. Соответственно, разница между ними теоретически может достигнуть 45%, хотя оба считаются биоэквивалентными. Если зарегистрировано несколько копий оригинального препарата, то переход с одного дженерика на другой может привести к значительным колебаниям уровней лекарственного вещества в плазме.
Свойства лекарственных веществ могут меняться при хранении, что отражается на показателях фармакокинетики. Например, в одном исследовании [7] были сопоставлены свойства оригинального рамиприла (Тритаце) и 22 его зарегистрированных копий до и после 3-месячного хранения в стрессорных условиях. Через 3 месяца значительное число дженериков не соответствовали спецификациям оригинального препарата.
Действующие вещества считают одинаковыми, если они имеют идентичное химическое строение, хотя их физико-химические свойства могут отличаться в зависимости от пути синтеза, источника и качества сырья, условий производства, используемых реактивов и растворителей и т.п. [8]. Важное значение имеют форма препарата (аморфная или кристаллическая), размер частиц действующего вещества, наличие определенных примесей, состав наполнителей и другие факторы. Некоторые “активные” наполнители лекарственного препарата могут оказывать существенное влияние на скорость и/или степень его всасывания, в частности различные сахара изменяют транзит по желудочно-кишечному тракту и, возможно, биодоступность действующего вещества [9]. Даже финальный этап производства, например, изготовление таблеток, может определять различия “идентичных» препаратов. Так, срок хранения таблеток зависел от давления, использующегося при их производства, скорости цикла и типа оборудования [10].
Следует учитывать также психологические аспекты применения лекарственных веществ, которые не имеют отношения к их фармакологической/фармацевтической эквивалентности. Например, изменение упаковки препарата сопровождается увеличением числа жалоб на снижение эффективности, особенно при переходе с оригинального препарата на воспроизведенный [4].
Некоторые изменения свойств лекарственного препарата (снижение содержания действующего вещества, ухудшение его биодоступности) могут отразиться на эффективности, другие (например, появление необычных примесей или продуктов распада) – на безопасности и переносимости лечения. Учитывая неидентичность оригинального препарата и его копий, их терапевтическую эквивалентность желательно подтвердить в прямых сравнительных клинических исследованиях. Однако на практике подобные исследования проводятся редко. Кроме того, если инициатором сравнительного исследования является фармацевтическая компания, то нельзя исключить, что свет увидят только результаты, представляющие интерес для спонсора (publication bias).
По мнению А.Genazzani и соавт. [4], трудности, с которыми приходится сталкиваться при анализе дженериков, заставляют отдавать предпочтение оригинальному препарату в тех случаях, когда по стоимости он не намного превосходит свои копии. При этом опыт разработчика a priori гарантирует известное качество оригинального препарата. Следует отметить, что дженерики могут существенно отличаться по цене не только от прототипа, но и друг от друга. Хотя низкая стоимость препарата может показаться привлекательной, она может определяться отсутствием необходимых затрат на производство (сомнительное сырье, невыполнение правил GMP – Good Manufacturing Practice).
Исследования воспроизведенных препаратов амиодарона
После появления первых дженериков амиодарона в литературе были опубликованы сообщения о фармакологических и клинических аспектах замены оригинального препарата на его копии. S.Sauro и соавт. [11] сопоставили равновесные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона у 138 пациентов, принимавших Кордарон в стабильной дозе, а затем перешедших на лечение дженериком амиодарона. Равновесные уровни амиодарона и его метаболита достоверно не изменились после замены оригинального препарата дженериком, однако вариабельность концентрации препарата в плазме увеличилась. По мнению авторов, в течение 1-3 месяцев после смены препарата целесообразно контролировать концентрации действующего вещества в плазме (в России эта рекомендация практически не выполнима).
J.Reiffel и P.Kowey [3] провели опрос 130 ведущих американских аритмологов, которым предлагали сообщить, наблюдали ли они рецидивы аритмий при замене оригинальных антиаритмических препаратов на дженерики. На поставленные вопросы ответили 64 специалиста. Около половины из них наблюдали эпизоды аритмий (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий и предсерную тахикардию), которые были определенно или вероятно связаны с заменой оригинального препарата. В целом было зарегистрировано 54 рецидива аритмий, включая 32 случая при замене Кордарона на дженерик амиодарона. Три пациента умерли (в том числе пациент, получавший амиодарон). Кроме того, эксперты наблюдали 7 случаев аритмогенного действия дженериков (один из них был зарегистрирован при применении дженерика амиодарона, хотя этот препарат характеризуется низкой аритмогенной активностью). В части случаев связь между рецидивами аритмий и заменой антиаритмического препарата была подтверждена при повторной провокации или анализе сывороточных уровней лекарственных веществ в плазме (рис. 1). Таким образом, около половины респондентов сталкивались с проблемами при смене антиаритмического препарата, причем во всех этих случаях оригинальный препарат заменяли на его копию.
Рис. 1. Изменение сывороточной концентрации амиодарона (мг/л) после замены Кордарона на дженерик у 28-летнего мужчины с желудочковой тахикардией
P.Pollak [12] определял концентрации амиодарона и его активного метаболита десэтиламиодарона у 77 пациентов, длительно принимавших Кордарон. После начала лечения отношение концентраций метаболита и амиодарона увеличивалось примерно до 0,9 и не зависело от дозы препарата. Этот показатель редко превышал 1,4, а его увеличение ассоциировалось с токсическими изменениями со стороны легких. У 4 пациентов замена оригинального Кордарона на дженерик сопровождалась значительным увеличением отношения уровней дезэтиламиодарона и амиодарона (рис. 2). Например, у 42-летнего мужчины, принимавшего Кордарона по поводу предсердной тахикардии, через 1 месяц после назначения дженерика указанный коэффициент увеличился с 0,8 до 1,8. После возобновления приема Кордарона он снизился до 1,1. Еще одна попытка замены оригинального препарата вновь привела к увеличению отношения уровней метаболита и амиодарона до 1,6. Следует отметить, что во всех 4 случаях относительные изменения концентраций метаболита существенно превышали 20% (максимальный показатель для биоэквивалентного дженерика). Для подтверждения биоэквивалентности дженериков амиодарона не требуется анализ активного метаболита этого препарата, хотя изменения его уровня могут отражаться на эффективности и безопасности лечения.
Рис. 2. Изменения отношения уровней дэзэтиламиодарона/амиодарона при замене Кордарона на джененики.
Сплошная линия – средний показатель у 77 пациентов, пунктирная – 95-й перцентиль.
Сходные проблемы наблюдались и при применении других антиаритмических препаратов. B.Grubb [13] описал рецидив желудочковой тахикардии после замены оригинального прокаинамида на дженерик. При обследовании было выявлено снижение сывороточной концентрации действующего вещества до 2,4 мг/мл (эффективный уровень – около 10 мг/мл). Т.Ozahowski и соавт. [14] наблюдали 2 случая рецидивирующей наджелудочковой тахикардии у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, получавших дженерик прокаинамида замедленного высвобождения. Контроль аритмии был восстановления после возобновления приема оригинального препарата. В описанном выше исследовании J.Reiffel и P.Kowey [3], которые проводили опрос американских аритмологов, рецидивы аритмий или аритмогенные эффекты отмечались при смене препаратов не только амиодарона, но и прокаинамида, хинидина, дизопирамида.
Приведенные данные могут показаться не очень убедительными. На самом деле они представляют собой описания отдельных случаев, а не результаты рандомизированных контролируемых исследований. Однако известно, что именно постмаркетинговое наблюдение позволяет выявить серьезные нежелательные последствия или взаимодействия лекарственных средств, которые могут быть даже причиной прекращения их маркетинга (примерами могут служить антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, статин церивастатин и др.). Последнее обычно происходит, если имеются более безопасные представители того же класса. Распознать нежелательные эффекты замены оригинального антиаритмического препарата на дженерики в клинической практике очень сложно, особенно при отсутствии четкой хронологической зависимости. Врачи обычно не придают особого значения тому, какой препарат применяется – оригинальный или воспроизведенный. При этом рецидив аритмии скорее всего будет расценен как следствие прогрессирования основного заболевания, а не смены препарата. Подтверждением этой связи могут быть изменения концентрации действующего вещества и/или его метаболитов в крови, однако на практике врачу проще отменить соответствующий препарат, чем провести эти исследования.
J.Reiffel [6] предложил следующие рекомендации по замене оригинальных антиаритмических препаратов на воспроизведенные:
Если выполнять все эти рекомендации, то от применения воспроизведенных антиаритмических препаратов пришлось бы полностью отказаться как при легких (из-за невозможности мониторирования концентраций в крови), так и серьезных нарушениях ритма. На практике следует, вероятно, придерживаться следующей тактики ведения. Если пациент получает антиаритмическую терапию оригинальным препаратом с хорошим эффектом, то заменять его на воспроизведенный препарат не следует. Если по экономическим причинам замена оригинального антиаритмического препарата все же необходима, то пациент должен находиться под наблюдением, чтобы убедиться в сохранении достигнутого ранее эффекта. При рецидиве аритмии или ухудшении переносимости можно попытаться возобновить прежнюю терапию. В любом случае целесообразно избегать частых замен копий оригинального препарата.
Единственным основанием для замены оригинального препарата на воспроизведенный являются экономические соображения. Соответственно, возникает вопрос – какова экономия затрат при замене Кордарона на дженерики? Розничная стоимость упаковки Кордарона (30 таблеток по 200 мг), которой достаточно на месяц поддерживающей терапии, составляет около 250 рублей. Стоимость дженериков примерно в 2-3 раза ниже. Следовательно, экономия составит не более 150-180 рублей в месяц. Вряд ли, указанная сумма оправдывает возможные последствия подобной модификации антиаритмической терапии. Необходимо учитывать, что ухудшение эффективности и переносимости лечения приводит к росту затрат (госпитализации, дополнительные визиты к врачу, вызов скорой помощи и т.п.), поэтому в конечном итоге общая стоимость лечения может даже увеличиться. По мнению P.Pollak [12], если только 5% больных, получающих амиодарон в США и Канаде, потребуется одна госпитализация, связанная с заменой оригинального препарата на воспроизведенный, то общее число таких госпитализаций составит 20000 в год.
Заключение
Кордарон и амиодарон в чем разница между ними
Качественная Клиническая Практика
Рекомендации по безопасному применению Кордарона (амиодарона гидрохлорида)
Кордарон (амиодарон) был синтезирован в 1960 году в Бельгии. Первоначально он предназначался в качестве коронарного вазодилататора для лечения стенокардии. При клинических исследованиях было установленно, что Кордарон обладает достаточно высокой антиангинальной эффективностью. Вместе с тем оказалось, что переносимость препарата при его длительном применении оказалась хуже, чем у b–адреноблокаторов и антагонистов кальция, поэтому Кордарон не получил широкого применения в качестве антиангинального препарата.
Спустя некоторое время R. Charlier и соавт. в опытах на животных выявили антиаритмическое действие Кордарона. В 70–е годы в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях были изучены механизмы антиаритмического (и антифибрилляторного) действия Кордарона, а также доказана его эффективность при различных формах нарушений ритма сердца. В результате Кордарон стал широко использоваться в разных странах для профилактики и лечения различных видов аритмий.
Во многом широкому использованию Кордарон способствовали его свойства, выделяющие его среди всех антиаритмических средств(в частности, хинидина, прокаинамида, дизопирамида, лидокаина, b–адреноблокаторов), что дало основание E.M. Vaughan Williams отнести его к особому, третьему классу антиаритмических препаратов.
Однако, как показала практика, с применением Кордарона с целью коррекции нарушений ритма сердца связано развитие многих неблагоприятных побочных реакций (НПР), в том числе и серьезных, со стороны различных органов и систем организма человека.
С целью профилактики их развития, ЦЭБЛС счел целесообразным информировать медицинскую общественность, а также потребителей, о мерах предотвращения возможных негативных последствий, связанных с применением Кордарона, которые представлены ниже в виде рекомендаций.
Врачам, назначающим Кордарон для лечения и профилактики нарушений ритма сердца, а так же пациентам, целесообразно ознакомиться с данными рекомендациями.
Информация, предоставляемая в этих рекомендациях, не заменяет пациенту консультацию врача по вопросам, связанным с лечением данным препаратом.
I. Что такое Кордарон?
II. Противопоказания и предостережения при приеме Кордарона.
III. Возможные побочные эффекты Кордарона.
IV. Что должны знать врачи и пациенты перед началом приема Кордарона?
V. Взаимодействие Кордарона с другими лекарственными средствами.
VI. Как следует принимать Кордарон?
VII. Как следует хранить Кордарон?
I. Что такое Кордарон?
Кордарон- антиаритмический препарат III класса (ингибитор реполяризации). Обладает также антиангинальным, коронародилатирующим, альфа- и бета-адреноблокирующим и гипотензивным действием. Этот препарат применяется у взрослых для лечения и профилактики рецидивов нарушений ритма сердца, угрожающих жизни, при непереносимости или неэффективности других препаратов для лечения аритмий.
Показания к назначению Кордарона :
ü Купирование приступов пароксизмальной тахикардии:
§ желудочковой пароксизмальной тахикардии;
§ наджелудочковой пароксизмальной тахикардии с высокой частотой сокращений желудочков, в особенности на фоне WPW-синдрома;
§ Купирование пароксизмальной и устойчивой формы мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.
ü Профилактика рецидивов:
§ желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков сердца, угрожающих жизни (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле);
§ наджелудочковых пароксизмальных тахикардий (документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца; документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению; документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с WPW-синдромом);
§ мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.
Прием Кордарона противопоказан при:
ü повышенной чувствительности к йоду и/или амиодарону;
ü синдроме слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), за исключением случаев коррекции искусственным водителем ритма (опасность «остановки» синусового узла);
ü нарушениях AV и внутрижелудочковой проводимости (AV блокада II–III степени, блокада ножек пучка Гиса) при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
ü врожденном или приобретенном удлинении интервала Q-T;
ü одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал Q-T и способных вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes);
ü дисфункции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
ü гипокалиемии, гипомагниемии;
ü сердечной недостаточности (в стадии декомпенсации);
ü беременности, периоде лактации;
ü одновременном приеме ингибиторов МАО;
ü интерстициальной болезни легких;
ü кардиогенном шоке;
ü выраженной артериальной гипотензии.
Кордарон противопоказан для применения у лиц до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Кордарон следует применять с осторожностью при:
ü хронической сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA);
ü печеночной недостаточности;
ü бронхиальной астме;
ü в пожилом возрасте (высокий риск развития выраженной брадикардии).
Кордарон может вызвать серьезные неблагоприятные побочные реакции:
ü Со стороны сердечно-сосудистой системы:
§ нарушения проводимости (синоатриальная блокада, AV блокада различных степеней, внутрижелудочковая блокада)
§ остановка синусового узла (у пациентов с дисфункцией синусового узла и пожилых пациентов)
§ прогрессирование ХСН (при длительном применении),
ü Со стороны дыхательной системы:
§ интерстициальный или альвеолярный пневмонит
§ плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, иногда заканчивающиеся летальным исходом
§ бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (особенно у пациентов с бронхиальной астмой)
§ острый респираторный дистресс-синдром взрослых, с возможным летальным исходом, чаще всего сразу после хирургического вмешательства
ü Со стороны печени:
§ в начале курса лечения возможно повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, которое обычно бывает умеренным (в 1,5–3 раза выше нормальных значений). Повышенный уровень трансаминаз снижается при уменьшении дозы препарата или даже спонтанно;
§ острые нарушения функции печени (острый токсический гепатит) с повышенным уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке и/или с желтухой, включая развитие печеночной недостаточности (возможен летальный исход). В таких случаях лечение следует прекратить;
§ развитие хронической печеночной недостаточности (жировой гепатоз, псевдоалкогольный гепатит, цирроз). Клинические симптомы и изменения лабораторных показателей включают гепатомегалию, повышение уровеня печеночных трансаминаз до 1,5–5 раз по сравнению с нормальными показателями, в связи с чем, в ходе лечения рекомендуется проводить регулярный контроль функций печени.
ü Со стороны обмена веществ:
§ повышение уровня T3 в сыворотке крови, при этом уровень T4 остается нормальным или слегка пониженным. В таких случаях, при отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы, отмены препарата не требуется;
§ гипотиреоз- увеличение массы тела, пониженная активность, брадикардия, повышение уровня ТТГ сыворотки крови. Нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1–3 мес после прекращения лечения. В ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение Кордароном может быть продолжено с одновременным дополнительным приемом левотироксина;
ü Со стороны органов зрения:
§ микродепозиты в роговице глаза, возникающие на фоне приема препарата, вызывают нарушения зрения в виде появления окрашенного ореола при ярком освещении или ощущения тумана (обратимы после отмены препарата);
§ повышенная чувствительность глаз к свету;
§ развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, которые могут приводить к постоянной слепоте.
ü Со стороны нервной системы:
§ сенсомоторные периферические нейропатии и/или миопатии (обратимые после отмены препарата);
§ доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль;
§ нарушение сна, кошмарные сновидения.
ü Со стороны кожных покровов:
§ фотосенсибилизация. По этой причине в ходе лечения следует избегать солнечного света (и УФ лучей);
§ эритема при проведении радиотерапии;
§ при продолжительном применении препарата в высоких суточных дозах может наблюдаться сероватая или голубоватая пигментация кожи; после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает.
Другие возможные неблагоприятные побочные реакции Кордарона:
ü нарушения пищеварения (тошнота, рвота, нарушения вкуса);
ü снижение аппетита;
ü притупление или потеря вкусовых ощущений;
ü ощущение тяжести в эпигастрии;
ü реакции повышенной чувствительности;
ü поражение почек с повышением уровня креатинина;
ü синдром нарушения секреции АДГ;
ü эксфолиативный дерматит;
ü гемолитическая и апластическая анемия.
Ø Перед началом терапии необходимо провести рентгенологическое исследование легких, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), печени (активность трансаминаз) и концентрацию электролитов плазмы.
Ø В период лечения периодически (каждые 3 месяца) контролировать электрокардиограмму (ширина комплекса QRS и длительность интервала Q-T), содержание трансаминаз (при повышении в 3 раза или удвоении при исходно повышенной их активности дозу Кордарона следует уменьшить, вплоть до полного прекращения терапии).
Ø При возникновении AV блокады I ст. необходимо усилить наблюдение за пациентом. При развитии AV блокады II-III ст., SA блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение должно быть прекращено.
Ø Рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование легких, 1 раз в полгода — исследование функции внешнего дыхания.
Ø Рекомендуется 1 раз в полгода контролировать содержание гормонов Т3 и Т4 в плазме крови. При отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы лечение прекращать не следует.
Ø Необходимо периодическое наблюдение окулиста (выявление значительных отложений в роговице и нарушений зрения требует отмены Кордарона).
Ø Парентеральное введение должно проводиться только в стационаре под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы.
Ø Применение при беременности и лактации возможно только при угрожающих жизни нарушениях ритма при неэффективности др. антиаритмической терапии (вызывает у новорожденных гипотиреоз, зоб, брадикардию и задержку умственного развития).
Ø Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена, начало и продолжительность эффекта у них могут быть иной, чем у взрослых.
Ø После отмены препарата фармакодинамический эффект сохраняется в течение 10-30 дней.
Ø Перед проведением хирургическиого вмешательства необходимо поставить в известность анестезиолога о приеме больным препарата (риск усиления гемодинамического эффекта общих и местных анестетиков, возможность развития острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых непосредственно после хирургического вмешательства).
Кроме того, врачу необходимо знать обо всех лекарствах, которые пациент принимает, включая рецептурные и безрецептурные препараты, витамины и биологически активные добавки.
Ø Не употреблять грейпфрутовый сок одновременно с приемом Кордарона. Грейпфрутовый сок влияет на метаболизм препарата и повышает его концентрацию в плазме крови.
Ø Кордарон делает кожу чувствительной к солнечным лучам (фоточувствительность), к свету от лампы для загара и солярию. Поэтому следует избегать ламп для загара, солярия и ограничить время нахождения на солнце. Можно получить тяжелые солнечные ожоги, волдыри или припухлость кожи. Следует использовать солнцезащитный крем и носить закрывающую кожу одежду и шляпу при нахождении под прямыми солнечными лучами.
Ø Не принимать Кордарон при беременности без консультации с врачом. Кордарон может нанести вред плоду.
Ø Не рекомендуется кормление грудью во время приема Кордарона. Кордарон проникает в молоко и может нанести вред ребенку. Кордарон может оставаться в организме в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, поэтому не следует кормить грудью во время приема препарата и несколько месяцев после его отмены.
Ø В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Ø Необходимо сообщить врачу о появлении любых неблагоприятных побочных эффектов.
Врачу необходимо знать обо всех заболеваниях и особых состояниях у пациентов, включающих:
ü заболевания легких;
ü нарушение дыхательных функций;
ü заболевания печени;
ü заболевания щитовидной железой в настоящий момент или в индивидуальном или семейном анамнезе;
ü заболевания сердца;
ü нарушения артериального давления;
ü беременность или ее планирование;
ü грудное вскармливание.
Кордарон может вызывать различные побочные реакции, в том числе и серьезные, при взаимодействии с другими лекарственными средствами:
ü Противопоказано совместное применение с препаратами, которые могут вызывать полиморфную пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes) :
§ антиаритмические средства, включая препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), бепридил, соталол;
§ препараты, не обладающие антиаритмической активностью, включая винкамин, фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты, цизаприд, макролиды (эритромицин в/в, спирамицин), азолы, противомалярийные ЛС (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин (парентерально), дифеманила метилсульфат, мизоластин, терфенадин, фторхинолоны (в т.ч. моксифлоксацин), т.к. имеется риск возникновения пароксизмальной тахикардии с возможностью летального исхода.
ü Не рекомендуется комбинированная терапия со следующими препаратами:
§ бета-адреноблокаторы и некоторые блокаторы Са-каналов (верапамил, дилтиазем), т.к. возможно нарушение сердечного автоматизма (выраженная брадикардия) и проводимости;
§ слабительные, стимулирующие моторику кишечника, т.к. они могут вызывать гипокалиемию и тем самым повышать риск пароксизмальной тахикардии, поэтому следует назначить другой тип слабительного.
ü С осторожностью следует назначать в комбинации с Кордароном следующие препараты:
§ пероральные антикоагулянты (усиление эффекта пероральных антикоагулянтов с повышенным риском кровотечения). Необходим частый контроль уровня протромбина в крови и коррекции доз антикоагулянтов в период лечения Кордароном и после отмены препарата;
§ сердечные гликозиды — могут возникнуть нарушения автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости (синергизм действия). Кроме того, возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения клиренса дигоксина). В случае их совместного применения необходимо осуществлять клинический, электрокардиографический и лабораторный контроль (включая, при возможности, определение уровня дигоксина в плазме крови), может возникнуть необходимость в изменении доз сердечных гликозидов;
§ фенитоин, т.к. возможно увеличение уровня фенитоина в плазме крови, с последующим риском развития неврологических нарушений. Необходимы клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при появлении признаков передозировки, определение уровня фенитоина в плазме;
§ ЛС, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP3A4 (циклоспорин, фентанил, лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, статины, в т.ч. симвастатин). Кордарон повышает их концентрацию, поэтому возникает риск развития их токсичности и/или усиления фармакодинамических эффектов. Следует изменить дозировку этих препаратов на фоне терапии Кордароном;
§ флекаинид, т.к. возможно увеличение уровня флекаинида в плазме крови. В связи с этим, на фоне терапии Кордароном рекомендуется проводить корректировку доз флекаинида;
§ орлистат, т.к. он снижает концентрацию Кордарона и его активного метаболита;
§ клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпин в связи с тем, что они увеличивают риск развития выраженной брадикардии;
§ радиоактивный йод, т.к. Кордарон (содержит в своем составе йод) может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы;
§ рифампицин и препараты зверобоя продырявленного (мощные индукторы изофермента CYP3A4), снижающие концентрацию Кордарона в плазме;
§ ингибиторы протеазы ВИЧ (ингибиторы изофермента CYP3A4) могут повышать плазменные концентрации Кордарона;
ü Принимать Кордарон точно как предписано. Врач может изменить дозу в ходе лечения соответсвенно возникающим эффектам препарата.
ü Не следует прекращать прием препарата самостоятельно, без рекомендаций врача.
ü Принимать Кордарон можно во время приема пищи или вне его.
ü Принимать Кордарон следует каждый день в одно и то же время.
ü Кордарон в таблетированной форме следует проглатывать, запивая водой. Не запивать грейпфрутовым соком, это повлияет на всасывание препарата в желудке.
ü При пропуске очередной дозы Кордарона не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Следует дождаться следующего очередного приема препарата.
ü Не использовать Кордарон для лечения заболеваний, для которых использование препарата не предусмотрено.
В случае передозировки пациентам следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Передозировка препаратом может проявиться в виде различных неблагоприятных побочных эффектов (см. «Возможные побочные эффекты Кордарона»)
· Хранить Кордарон при комнатной температуре, в сухом месте, вдали от источников тепла и солнечного света.
· Держать в плотно закрытом контейнере. Не использовать препарат с истекшим сроком годности.
· Хранить Кордарон и все лекарства в недоступном для детей месте.
Fang M. C. et al. National trends in antiarrhythmics and antithrombotic medications use in atrial fibrillation. Arch. Intern. Med., 2004; 164: 55–60.