лансопразол или рабепразол что лучше

Ингибиторы протонной помпы

Это препараты, используемые с недавнего времени для успешного лечения желудочно-кишечных болезней, и блокирующие в той или иной степени образование и выделение клетками слизистой желудка соляной кислоты. На сегодня зарегистрированы 6 поколений этих препаратов.

Ингибиторы протонной помпы и их поколения

Их поочередное появление в фармацевтической практике согласуется с их поколением:

Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза – для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, но не имели улучшения. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза – дважды в сутки (В. Д. Пасечников и др.).

В США рецептурные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, декслансопразол, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) разрешены для лечения таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит. Безрецептурные (over-the-counter), с пониженной дозой ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), используются для лечения частой изжоги.

Из своей многообразности этих препаратов пациенту нужно знать, что чем выше поколение, тем лучше препарат по очистке, длительности и силе действия, уменьшению побочных эффектов и т.д. Но не все препараты одинаково действуют на всех. Есть незначительная доля людей, которые не могут правильно метаболизировать те или иные препараты, и они им не подходят. Необходимо консультироваться с гастроэнтерологами и не заниматься самолечением.

Источник

Оптимальная терапия кислотозависимых заболеваний

Ингибиторы протонной помпы – золотой стандарт терапии кислотозависимых заболеваний. Эзомепразол, изомер омепразола, обладает выраженной антисекреторной активностью и обеспечивает стойкое подавление кислотопродукции и быстрое купирование симптомов.

Итак, Нексиум — оригинальный препарат, содержащий эффективное действующее вещество — эзомепразол, который выпускается в особой форме MUPS, уверенно демонстрирует длительное и стойкое подавление кислотопродукции, способствует быстрому купированию симптомов и включен во все ведущие клинические рекомендации по лечению различных КЗЗ, что делает его лидером в назначениях ИПП гастроэнтерологами. Также несомненным преимуществом этого оригинального препарата, произведённого в Швеции, является его стоимость, сопоставимая со стоимостью большинства воспроизведённых препаратов 26

Список литературы

NEX_RU-10476
Дата одобрения: 26/05/2021
Дата истечения: 25/05/2023

Источник

Сравнение эффективности влияния однократного и повторного приема лансопразола и рабепразола на внутрижелудочное рН в течение 24 часов у здоровых добровольцев

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Введение Способность антисекреторных препаратов умень­шать клинические проявления и излечивать язвенную болезнь и эрозии пищевода зависит от их активности в подавлении желудочной секреции, и, таким образом, в возможности повышать внутрижелудочный pH–фактор выше критических порогов. Критический порог pH–фак­тора для заживления открытой язвы составляет более 4 [1–3].

Способность антисекреторных препаратов умень­шать клинические проявления и излечивать язвенную болезнь и эрозии пищевода зависит от их активности в подавлении желудочной секреции, и, таким образом, в возможности повышать внутрижелудочный pH–фактор выше критических порогов. Критический порог pH–фак­тора для заживления открытой язвы составляет более 4 [1–3].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются на сегодняшний день самыми эффективными препаратами для поддержания внутрижелудочного pH–фактора >4. Все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, однако они различаются по скорости начала действия и степени подавления кислотности вследствие различий в биодоступности и дозе [4–11]. Например, омепразол, первый ИПП, одобренный в США, имеет 40%–ую биодоступность после первого приема. Биодоступность повышается до 60% к седьмой дозе и приводит к стабильному уровню внутрижелудочного pH–фактора после повторных введений. В отличие от него у лансопразола биодоступность составляет 80–90% после начальной дозы. Рабепразол также обладает высокой биодоступностью после начальной дозы. В исследовании на здоровых добровольцах Helicobacter pylori–негативных, было выявлено, что внутрижелудочный pH–фактор в течение суток с момента начала приема был значительно выше после единственной дозы рабепразола 20 мг, чем при приеме омепразола 20 мг [12]. До настоящего времени лишь в небольшом количестве исследований сравнивалась эффективность и время начала действия рабепразола и лансопразола в отношении внутрижелудочного pH–фактора. Гарднер с соавт. предположили, что интегральная кислотность (то есть область, ограниченная кривой «концентрация ионов водорода – время», AUC [H+]) – более информативный показатель, чем процент времени со значением pH–фактора> 4, и поэтому может быть более достоверной мерой оценки фармакологических параметров [13,14]. Исходя из этого мы включили AUC [H+] в исследование, но представили эти данные только в заключении.
Материалы и методы
Исследование проводилось в Charterhouse Clinical Research Unit, Stamford Hospital, Ravenscourt Park, и Hammersmith Medicines Research, Central Middlesex Hospital, Park Royal, London (Великобритания). Все этапы исследования были одобрены Этическим коми­тетом. Каждый участник подписал информированное согласие.
Участники исследования
Участниками были здоровые мужчинаы и женщины, в возрасте 18–45 лет, не курящие в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и с массой тела, близкой к идеальной (рассчитывалась по методике Metropolitan height and weight table for men and women, 1983 ) [15]. Здоровье всех участников оценивалось как хорошее (заключение делалось на основе анамнеза, осмотра, анализов крови, мочи, электрокардиографии, определении уровня гастрина). Обследование на наличие Helicobacter pylori не проводилось.
Дизайн исследования
Данное исследование является открытым, перекрестным, рандомизированным и двухцентровым. В исследование было включено 72 здоровых добровольца. Каждый участник получал препараты четырьмя курсами по 5 дней с двухнедельным перерывом. 24–часовой мониторинг рН проводился на первые и на пятые сутки приема препаратов. После вечернего воздержания от пищи каждому участнику давали per os лансопразол 15 мг, лансопразол 30 мг, рабепразол 10 мг или рабепразол 20 мг с 180 мл воды, приблизительно за 1?час до завтрака в 1–5–й дни. Порядок получения препаратов был рандомизирован с помощью системы SAS programм (SAS Institute, Cary, NC, USA) так, что каждый участник прошел все четыре режима лечения в рамках исследования.
Внутрижелудочный рН измеряли вечером перед началом очередного периода введения препарата (чтобы определить значение базового pH–фактора) и вечером спустя 24 часа после получения последней дозы препарата. Участники получали стандартную пищу приблизительно в 10:00 (спустя 1 час после введения препарата) и примерно в 13:00 и 18:00. Стандартную пищу давали в соответствующее время в течение всего периода исследования. Сок грейпфрута, ксантин– и кофеинсодержащие пищевые продукты и напитки были запрещены.
Измерение внутрижелудочного pH–фактора
Колебания внутрижелудочного pH–фактора в течение суток регистрировались в день начала исследования и затем на 1–е и 5–е сутки каждого периода исследования, с использованием системы Flexilog 2010 или 2020 (Oakfield Instruments, Oxon, Великобритания). Каждая проба калибровалась стандартными буферными средами с рН 1,4 и 7. Для суточного мониторинга использовалась назогастральная интубация. Все 24–ча­совые измерения pH–фактора начались в 9:00 утра. На первые и пятые сутки измерение проводилось до введения препарата. При суточном мониторинге внутрижелудочный рН регистрировался каждые 6?се­кунд. Полу­ченные данные обрабатывались с по­мощью программного обеспечения Flexisoft II.
Интегральный показатель кислотности рассчитывался по формуле [H+] = (10–pH • 1000) ммоль/л [13,14].
Фармакокинетическая оценка
Для определения концентрации рабепразола и лансопразола в плазме в течение первых и пятых суток исследования забиралась венозная кровь объемом 5 мл (спустя 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 и 24.0 часа после приема препарата). Образцы помещались в лед и центрифугировались при температуре 5°C в течение 30 минут. Плазма отделялась и замораживалась при –70°C, после чего выполнялось хроматографическое тандемное масс–спектрогра­фическое исследование (MDS Pharma Services, Lincoln, NE, USA). Лансопразол и рабепразол извлекались из плазмы с помощью этилового эфира и метиленхлорида. Растворитель связывался с азотом и восстанавливался ацетонитрилом. Кривые калибровки концентрации ранжировались от 5 до 1200 нг/мл для лансопразола и от 4,71 до 377 нг/мл для рабепразола. Коэффициент корреляции составил 0,9940. После калибровки отбрасывались крайне низкие значения. Образцы с крайне высокой концентрацией растворяли в плазме и оценивали повторно.
Фармакокинетические параметры
Фармакокинетические параметры лансопразола и рабепразола определялись на 1–е и 5–е сутки. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) и время к Cmax (tmax) были взяты непосредственно из расчетных плазменных концентраций. Дозозависимая Cmax подсчитывалась после введения препарата.
Площадь под кривой плазменной концентрации разового приема препарата от нулевого времени до 24 часов (AUC24) была вычислена с помощью линейного трапециевидного уравнения. Дозозависимая концентрация в течение суток подсчитывалась после введения лансопразола или рабепразола. Конечное значение константы элиминации (b) было получено из графика линейной логарифмической регрессии измеримых концентраций против времени в логарифмической терминальной фазе кривой. Конеч­ное время полужизни (полувыведения) t1/2 препарата рассчитывалось по формуле ln(2)/b.
Статистический анализ
Для каждого пациента рассчитывались следующие показатели: среднесуточное значение и интервал колебаний рН, среднее значение AUC[H+], процент времени с рН>4.
Среднесуточные значения рН желудка сравнивались с помощью перекрестной дисперсной системы анализа вариаций (ANOVA), которая включала влияние режима, времени, последовательности лечения и индивидуальных особенностей. Индивидуальное влияние было случайным. Все остальные эффекты были фиксированными. В рамках системы ANOVA использовалось четыре режима сравненеия. Для AUC [H+] при статистическом анализе использовалась такая же модель ANOVA. Все тесты рассчитывались со статистической погрешностью р 4 между лансопразолом 30 мг и рабепразолом 20 мг не прослеживается, как на 1–е, так и на 5–е сутки приема препарата.
Вместе с тем среднесуточное внутрижелудочное рН, как и процент времени с рH > 4, было значительно больше на 1–й и 5–й день после приема рабепразола 10 мг, чем после лансопразола 15 мг (p?0,009 и p 4 были достоверно выше и AUC?[H+] достоверно ниже после приема 30 мг лансопразола, чем 15 мг лансопразола (p 4 в первые 5 часов после приема препаратов на 1–й и 5–й дни было значимо выше (р 4 было достоверно значительно выше, а среднее значение AUC [H+] значительно ниже в течение первых 5 часов после приема 30 мг лансопразола по сравнению с 20 мг рабепразола. Такое различие, возможно, отражает фармакокинетические свойства двух препаратов: tmax после приема 30 мг лансопразола (1,6 ч) было меньше, чем после приема 20 мг рабепразола (4,0 ч) как на 1–й, так и на 5–й день (табл.?4). Эти результаты свидетельствуют о более медленном растворении таблеток рабепразола в желудке по сравнению с быстрым высвобождением покрытых кишечнорастворимой оболочкой микросфер лансопразола. Такое более быстрое начало действия вряд ли будет клинически значимо при длительном приеме, однако может являться преимуществом при начале терапии у пациентов с постоянной изжогой. Хотя, такое начало действия препарата возможно не столь быстрое, чтобы использовать его «по требованию».
Недостаток данного исследования заключается в том, что все параметры оценивались на здоровых добровольцах, а не на пациентах, страдающих различными заболеваниями верхних отделов желудочно–кишечного тракта. Несомненно, что у больных результаты будут отличаться, но проведение подобных исследований среди пациентов вряд ли осуществимо. Более того, здоровые добровольцы – это именно та группа, в которой целесообразно проведение исследования фармакокинетики и фармакодинамики желудочных антисекреторных препаратов, поскольку физиология секреции кислоты у них не отличается от таковой пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Хотя у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом повышен кислотность, это возникает больше из–за аномальной работы сфинктера, а не вследствие различий в секреции кислоты [16]
Вторым недостатком этого исследования является то, что не производилась оценка наличия Helicobacter pylori. Однако перекрестный дизайн исследования сводит к минимуму значимость Helicobacter pylori.
Активность лансопразола и рабепразола в отношении увеличения рН, показанная в этом исследовании в 1–й день, сопоставима с данными других работ, в которых оценивались ИПП (перекрестное, двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее однократные дозы ИПП лансопразола 30 мг, рабепразола 20 мг, пантопразола 40 мг, омепразола 20 мг, формы омепразола с множеством ячеек 20 мг и плацебо среди здоровых волонтеров [17]). В данном исследовании лансопразол и рабепразол показали наибольший эффект в отношении снижения рН.
Пантофликова Д. с соавт. сообщили о существенном преимуществе рабепразола, однако отличия в дизайне исследования затрудняют возможность сравнения [18].
В целом полученные данные по интегральной кислотности (AUC [H+]) вполне сопоставимы с результатами работ, основывавшихся на измерении среднего рН. Предположение Гарднера и других исследователей [13,14], что интегральная кислотность может быть более чувствительным фармакодинамическим показателем, чем процент времени с рН>4, не было подтверждено в данной работе. Именно последний показатель при сравнении различных схем лечения постоянно был более значимым. Например, среднее значение AUC [H+] показало достоверную разницу между 20 мг и 10 мг рабепразола только в 4 из 10 возможных случаев. А такой показатель, как средний процент времени с рН>4, выявил достоверное различие в 7 из 10 возможных случаев. Также наблюдалось значимое различие между процентом времени с рН>4 после приема 30 мг лансопразола и 20 мг рабепразола в 5 из 10 возможных случаев, в то время как различие по интегральному показателю кислотности было достоверно лишь в 2 случаях из 10. Показано, что результаты исследований по значению рН и проценту времени с рН>4 сходны. Однако при наличии значимых различий в лечении фармакодинамические показатели, связанные как с рН, так и с AUC [H+], были сопоставимы между 30 и 15 мг лансопразола практически при всех сравнениях (табл. 1). Поскольку AUC?[H+] и рН – производные друг друга, большая сила рН (по сравнению AUC [H+]) при выявлении различий между разными схемами лечения, является лишь результатом изменения распределения информации.
Заключение
Антисекреторный эффект как лансопразола, так и рабепразола был дозозависимым. Эффект лансопразола был больше (по сравнению с рабепразолом) в течение первых пяти часов после первой и повторной доз, но меньше, начиная с 11–го часа после приема. Более быстрое начало действия лансопразола не столь важно при длительном лечении, но может давать преимущество перед рабепразолом в начале симптоматического лечения. Кроме того, по результатам исследования оказалось, что оценка эффективности разных режимов антисекреторной терапии по проценту времени pH–фактора> 4 достовернее, чем по интегральному показателю кислотности.

Реферат подготовлен М.А. Черкашиным по материалам статьи Keith G. Tolman, Jorg Taubel, Steven Warrington et al. «Comparison of the Effects of Single and Repeated Oral Doses of Lansoprazole and Rabeprazole on Ambulatory 24–hour Intragastric pH in Healthy Volunteers» Clin Drug Invest 2006; 26(1): pp 21–28.

Литература
1. Burget DW, Stephen G, Chiverton SG, et al. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcer? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990; 99: 345–51
2. Bell NJ, Burget D, Howden C, et al. Appropriate acid suppression for the management of gastro–oesophageal reflux disease. Digestion 1993; 51 Suppl. 1: 59–67
3. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta–analysis. Gastroenterology 1997; 112:1798–810
4. Bell NJ, Hunt RH. Time to maximum effect of lansoprazole on gastric pH in normal male volunteers. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 897–904
5. Blum RA, Shi H, Karol M, et al. The comparative effects of lansoprazole, omeprazole, and ranitidine in suppressing gastric acid secretion. Clin Ther 1997; 19: 1013–23
6. Takeda H, Hokari K, Asaka M. Evaluation of the effect of lansoprazole in suppressing acid secretion using 24–h intragastric pH monitoring. J Clin Gastroenterol 1995; 20 Suppl. 1:S7–9
7. Bruley des Varannes S, Levy P, Lartigue S, et al. Comparison of lansoprazole with omeprazole on 24–h intragastric pH, acid secretion, and serum gastrin in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 (3): 309–14
8. Dammann HG, Fuchs W, Richter G, et al. Influence of lansoprazole 15mg and omeprazole 20mg and 40mg on mealstimulated gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 359–64
9. Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of oral doses of lansoprazole and omeprazole on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997; 24: 65–70
10. Hussein Z, Granneman GR, Mukherjee D, et al. Age–related differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lansoprazole. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: 391–8
11. Regardh GG. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in man. Scand J Gastroenterol 1991; 21 Suppl. 118: 99–104
12. Williams MR, Sercombe J, Hamilton MI, et al. A placebo controlled trial to assess the effects of 8 Days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24–h intragastric acidity and plasma gastric concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 1079–89
13. Gardner JD, Rodriquez–Stanley S, Robinson M. Integrated acidity and the pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1363–70
14. Gardner JD, Perdomo C, Sloan S, et al. Integrated acidity and rabeprazole pharmacology. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:455–64
15. Metropolitan Life Insurance Company. Stat Bulletin 1983; 2–9
16. Kahrilas PJ. Anatomy and physiology of the gastroesophageal junction. Gastroenterol Clin North Am 1997; 26 (3): 467–86
17. Miner P, Katz PO, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five–way crossover study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2616–20
18. Pantoflickova D, Dorta G, Ravic M, et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1507–14

Источник

Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 2. – С. 53–58.

Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ?

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Бордин Дмитрий Станиславович
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: (495) 303-17-71 E-mail: dbordin@mail.ru

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение. В статье дана характеристика особенностей фармакокинетики ИПП. Показано, что на ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при наличии у больного ГЭРБ сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения. Ключевые слова: ГЭРБ; ингибиторы протонной помпы; фармакокинетика ИПП.

Proton pump inhibitors (PPI) are most effective for the gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment. The effectiveness of PPI in the long-term treatment of GERD is similar. However, the PPI are different according to fast onset and duration of antisecretory action, pH-selectivity, metabolism, interactions with other medicines and dosage forms. In some clinical situations, these differences can be significant. In this article was described features of the pharmacokinetics of PPI. It was shown that the early stages of treatment of certain advantages in speed of onset of effect is lansoprazole, which potentially increases the patient’s adherence to treatment. Metabolism in the cytochrome P450 system provides the lowest profile of pantoprazole drug interactions, making it the most secure in the presence of GERD in a patient comorbidities and need for drugs used to treat it. Keywords: GERD; proton pump inhibitors; pharmacokinetics of PPI.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н+/К+-АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. Важно отметить, что ИПП отличают особенности трансформации неактивной молекулы в активную при разных значениях рН, что отражается на их селективности и, вероятно, безопасности. Метаболизм ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450, однако при этом также есть определенные отличия, имеющие практическое значение.

Финальный процесс кислотопродукции осуществляется транспортным ферментом Н+/К+-АТФазой, встроенным в канальцевую мембрану париетальной клетки фундального отдела желудка. Она обеспечивает транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Транспорт осуществляется с затратой энергии АТФ против градиента концентрации: для ионов К+ этот градиент — около 10, для протона — до 4 миллионов, поскольку внутриклеточный рН 7,4, а в просвете секреторного канальца достигает 0,8. Ионы С1″ диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы, в просвете секреторного канальца взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота. В межпищеварительный период мембрана секреторных канальцев содержит лишь незначительное количество протонных помп, обеспечивающих базальную секрецию, при этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки и не активна. После стимуляции кислотопродукции это соотношение меняется, значительная часть тубуловезикул встраиваются в канальцевую мембрану, в результате возрастает количество активных протонных помп, обеспечивающих стимулированную секрецию соляной кислоты, однако и при этом около трети протонных помп остается в тубуловезикулах цитоплазмы (то есть не активны).

Открытие протонной помпы в 1970-е годы стимулировало поиск веществ, способных блокировать ее работу. Первый ингибитор протонной помпы омепразол был синтезирован в конце 1978 года и спустя 10 лет был рекомендован для широкого клинического применения. За минувшие годы омепразолом лечились десятки миллионов больных. Затем в клиническую практику вошли лансопразол, пантопразол, рабепразол. Следующим шагом стала разработка и внедрение моноизомеров ИПП. Первым из них стал левовращающий изомер омепразола — эзомепразол. Второй — правовращающий моноизомер лансопразола — декслансопразол, получивший разрешение на клиническое использование в США, был представлен в мае 2009 года на Американской гастронеделе (DDW) в Чикаго.

В настоящее время большинство исследований демонстрируют, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова [4]. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение, поэтому остановимся на них подробно.

Основные показатели фармакокинетики ИПП представлены в таблице. Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяются несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны) даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (Т1/2), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [5].

Вторым показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по нашим данным (многоцентровое исследование LIEDER, n = 121), первый прием лансопразола (ланзоптол, KRKA) в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект (время с рН в желудке в течение суток больше 4 в среднем 71 % против 12% исходно, р Таблица. Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы [Hubber R. et al., 1996; Welage L. S., Berardi R. R., 2000; Andersson T. et al., 1998; Spencer С M., Faulds D., 2000; Yasuda S. at al., 1994]

Следующий показатель, отличающий ИПП, — их рН-селективность. Как известно, все ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, благодаря которой проходят через желудок, не подвергаясь преждевременному превращению в сульфенамид. Они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН. В секреторных канальцах париетальных клеток, где рН достигает 0,8, концентрация ИПП почти в 1000 раз превышает таковую в крови. Здесь молекула ИПП претерпевает ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество сульфенамид, который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее. Быстрая активация ИПП возможна только в кислой среде при рН Рисунок. Механизмы лечебного действия ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ

Следующей важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отличия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере — эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени — омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Снижение активности CYP2D6 показано только для тиоэфира рабепразола. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro было показано у пантопразола, за ним следуют (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол. Минимально на CYP3A4 воздействует лансопразол [20]. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и частично лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина [21]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП [22]. Поэтому пантопразол предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.

Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемыхэтим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля.

Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (п = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (и = 6828) риск был ниже — 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и нежелательности использовании такой комбинации [23]. В марте 2009 года опубликовано попу-ляционное когортное исследование типа случай-контроль среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (и = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием

В опубликованном в июле 2009 года обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed с 1980 года по январь 2009 года, абстракты съезда Американской ассоциации сердца (American Heart Association) 2008 года и научной сессии SCAI 2009 года), отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу [25].

Данные эпидемиологических исследований, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24% [26]. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезни сердца. Таким образом, значительное число пожилых больных ГЭРБ нуждается в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.

Если для лечения ГЭРБ у такого больного необходимо использовать ИПП, то с учетом профиля лекарственного взаимодействия предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, нольпазе (KRKA).

Известны клинические ситуации, когда больные, особенно пожилые, испытывают затруднение при глотании лекарств в форме капсул. При этом в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, так как лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка. Исключением являются капсулы, содержащие пеллеты (ультоп, ланзоптол, KRKA). Таким больным следует назначать ИПП в таблетках (пантопразол, рабепразол), извлеченные из капсул пеллеты либо растворимые формы (эзомепразол МАПС).

Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.

Источник