лекарственный паркинсонизм чем лечится
Болезнь Паркинсона: как с ней справляться
Рисунок 1. Применение антихолинергических препаратов, известных с прошлого века, для снятия тремора и ригидности ограничено из-за их побочных эффектов Каковы основные диагностические критерии болезни Паркинсона? Когда пациента необходимо
 |
| Рисунок 1. Применение антихолинергических препаратов, известных с прошлого века, для снятия тремора и ригидности ограничено из-за их побочных эффектов |
Каковы основные диагностические критерии болезни Паркинсона?
Когда пациента необходимо отправить к специалисту?
С каких препаратов начать лекарственную терапию?
Каким образом устранить побочное действие специфической терапии?
Причины паркинсонизма до сих пор неизвестны, а лечение остается симптоматическим, несмотря на то, что прошло уже четверть века с тех пор, как леводопа прочно внедрилась в жизнь больных паркинсонизмом.
Но не будем слишком пессимистичны — современные методы лечения продлевают жизнь таким больным и делают ее более или менее нормальной [1]. Один человек из тысячи страдает болезнью Паркинсона. Диагноз ставится на основании клинического синдрома, включающего гипокинезию, ригидность, тремор и нарушенные рефлексы позы. Уровень допамина снижается почти на 80% к моменту появления клинических признаков, поэтому неудивительно, что невозможно точно указать время появления первых симптомов.
Далеко не всегда просто отличить идиопатическую болезнь Паркинсона от других состояний, включая такое часто встречающееся, как эссенциальный тремор, и менее распространенные заболевания, которым присущи иные неврологические симптомы — супрануклеарный паралич, автономные нарушения или мозжечковые симптомы [2].
Патолого-анатомические исследования показывают, что каждый пятый диагноз в данной группе заболеваний ошибочен. Перед тем как поставить диагноз, важно убедиться в наличии по крайней мере двух из четырех основных клинических признаков, помня при этом, что у большинства пациентов симптоматика асимметрична. В сомнительных случаях помогает пробное лечение леводопой или допаминовыми агонистами [3].
 |
| Рисунок 2. Задержка мочи часто сопровождает болезнь Паркинсона |
Основной проблемой в контролировании болезни Паркинсона на сегодняшний день остается поздняя недостаточность допаминергической терапии, проявляющаяся в исчезновении или колебаниях реакции на препарат или в развитии дискинезий и прочих побочных эффектов у 75% пациентов после пяти лет лечения [4].
Расширение спектра препаратов и вновь возросший интерес к хирургическому лечению объясняется стремлением избежать или уменьшить проблемы длительного лечения.
Врач общей практики, подозревающий у пациента болезнь Паркинсона, должен решить, к кому его направить — к невропатологу, гериатру или другим специалистам. Особенно это важно в хронических прогрессирующих случаях у молодых людей, нуждающихся в длительном лечении.
Пациенту крайне необходимо рассказать о его болезни, прогнозе и сути применяемого лечения. Как и при астме, диабете и другом хроническом заболевании, врач и пациент должны действовать сообща, при активном участии последнего в принятии решений, касающихся лечения.
Как правило, с такими пациентами легко договориться, но по мере прогрессирования заболевания их приходится уговаривать принимать различные препараты несколько раз в день.
Контроль за заболеванием не сводится лишь к лекарственной терапии, напротив, психотерапия, трудотерапия, обучение навыкам речи и психологические методы существенно улучшают состояние пациентов [5]. Регулярная физиотерапия, назначаемая до допаминергических препаратов, замедляет прогрессирование заболевания [6], поэтому сразу после установления диагноза нужно советовать пациентам физические упражнения, соблюдение диеты, трудотерапию.
Весьма часто такие методы используются на более поздних стадиях заболевания, когда ничто другое уже не помогает, в то время как их нужно использовать для предупреждения развития болезни. Общество больных болезнью Паркинсона выпускает информационные сборники для персонала больниц и специальный обучающий материал для пациентов.
В ряде центров специально обученные сиделки помогают больным и тем, кто за ними ухаживает. Несмотря на отсутствие конкретных научных данных, многие пациенты признают эффект музыкотерапии, обучения, йоги и прочих дополнительных методов лечения.
Количество доступных препаратов и их новых форм в последние десять лет значительно увеличилось и обещает еще большее увеличение в ближайшем будущем. В табл. 1 приведены основные группы препаратов.
Таблица 1. Лекарственные препараты, применяемые для лечения паркинсонизма
антихолинергические препараты
Антихолинергические средства применялись еще в прошлом веке. Они до сих пор помогают справиться с тремором и, в меньшей степени, с ригидностью, практически не влияя на гипокинезию. Выбор среди них невелик. Все они имеют побочные эффекты: сухость во рту, нарушение аккомодации, запор и задержка мочи. У пожилых пациентов они склонны вызывать спутанность сознания и прочие психиатрические нарушения.
Следует отметить, что все антипаркинсонические средства способны вызывать подобные проблемы и любое нарушение ментальной функции требует пересмотра целесообразности применения и адекватности доз препарата. Леводопа, в настоящее время назначаемая вместе с ингибитором периферической декарбоксилазы (ИНД), остается пока самым эффективным лекарственным средством. В начале курса лечения могут возникать тошнота, рвота, поэтому пациенты предпочитают принимать их вместе с пищей или с противорвотными лекарствами — домперидоном и метоклопрамидом.
Необходимо учитывать, что большое потребление белка может мешать всасыванию леводопы.
Кроме психологических расстройств необходимо отметить и другие побочные эффекты — дискинезии или непроизвольные движения. Они бывают различными: движения языка и губ, гримасы, болезненные напряжения мышц, хореоатетоз, двигательное беспокойство. Снижение дозы препарата, как правило, уменьшает и дискинезию, однако пациенты часто предпочитают последнюю невозможности передвигаться вообще.
Другой элемент нарушений, возникающих при длительном лечении, — колебания реакции на препарат. Вначале это проявляется феноменом «выключения» — продолжительность действия леводопы-ИПД все время уменьшается. В тяжелых случаях человек внезапно переключается от движения, обычно с дискинезиями, к полной неподвижности.
 |
| Рисунок 3. Нарушение постуральных рефлексов — одна из составляющих клинического синдрома |
Для преодоления подобных проблем были разработаны формы с дозированным высвобождением препарата, позволяющие избежать колебаний концентраций лекарства в крови, и порошковые формы, обеспечивающие быстрое нарастание уровня лекарства в крови.
Агонисты допамина действуют на различные участки дофаминового рецептора. Соответственно разнится и их действие. Применяемые в одиночку, агонисты допамина менее эффективны, чем леводопа, но и реже приводят к колебаниям и дискинезиям [4]. Желудочно-кишечные побочные эффекты и воздействие на психику у них такие же. Апоморфин отличается от прочих упомянутых средств тем, что вводится путем инъекции.
По данным исследования, проведенного в Соединенных Штатах, селигин отсрочивает необходимость назначения леводопы, имеет нейропротекторные свойства и способен замедлять развитие болезни [7]. С тех пор, однако, было доказано, что селегилин сам по себе обладает умеренным допаминергическим эффектом, а также амфетаминоподобным и антидепрессантным воздействием; его защитные свойства в настоящее время находятся под сомнением [8].
Механизм действие селегилина — блокада моноаминоксидазы В, одного из основных ферментов допаминового метаболизма. Бытует мнение, что он потенциирует действие леводопы.
Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) просто замедляют метаболизм допамина. По крайней мере два таких препарата уже готовятся к массовому производству [9, 10].
 |
| Рисунок 4. Инъекции апоморфина применяют в трудно поддающихся лечению случаях |
Допаминергический эффект антивирусного препарата амантадина замечен еще много лет назад, но он менее эффективен, чем леводопы. Точный механизм его действия неизвестен, но все же его пытаются применять в случаях, резистентных к терапии леводопой; кроме того, его назначение совместно с леводопой позволяет уменьшить дозу последней.
Бесспорно, при назначении лекарственных препаратов следует учитывать возраст пациента, степень нарушений и индивидуальные особенности, однако невропатологи, как и другие специалисты, единого подхода к последовательности применения препаратов пока не разработали. Некоторые считают, что откладывать применение леводопы не имеет смысла, и начинают со стандартных схем ее использования.
Еще один подход заключается в использовании сначала пролонгированных форм, применении только дофаминового агониста или в сочетании с низкими дозами леводопы; или же назначают на какое-то время один селегилин, а затем присоединяют леводопу.
Какой бы схеме вы ни следовали, целесообразно начинать с низких доз, осторожно и постепенно подбирая необходимую дневную дозу. По возможности нужно избегать резких изменений в схеме приема или быстрого увеличения дозы.
При развитии феномена «выключения» нередко, хотя и на непродолжительное время, может оказаться полезным разделение дневной дозы препарата на несколько более мелких приемов. Можно попробовать присоединить к леводопе селегилин и/или агонист допамина, а также использовать вместо леводопы (или чаще дополнительно к ней) лекарственные формы пролонгированного действия. Биодоступность подобных форм меньше, чем у обычных препаратов, и их доза обычно несколько больше. У отдельных пациентов хороший результат дает прием препарата до, а не после еды или сокращение потребления белка.
В случаях с ярко выраженным феноменом включения-выключения используют те же приемы, в сочетании с индивидуальным подбором наиболее эффективной схемы лечения.
| Не рекомендуется устраивать длительные перерывы между приемами препаратов |
При отсутствии успеха от перорального приема препарата можно использовать такие новые методы, как подкожное введение апоморфина. Правда, для этого требуется обученный персонал, лучше всего — специальная сиделка для больных паркинсонизмом.
Другой подход — нейрохирургия. Проводят стереотоксическую паллидотомию или стимуляцию таламуса при феномене включения-выключения, а также при упорном треморе [11]. Имеющиеся на сегодняшний день данные обнадеживают. Они свидетельствуют об уменьшении дискинезии и удлинении периода включения. Однако, как и трансплантацию фетальных тканей, подобные хирургические методы пока следует считать экспериментальными, требующими дальнейшего изучения и оценки.
Кроме дискинезий и тремора, у многих пациентов при прогрессировании заболевания развиваются когнитивные и психические расстройства. При этом необходимо снижать дозу препарата.
Небольшие перерывы в приеме лекарств, отмена допаминергических препаратов на короткое время — такие «каникулы» (один-два дня каждую неделю) позволяют снизить психотоксичность [10]. Отмена препаратов на длительный срок не рекомендуется, поскольку может повлечь серьезные или даже необратимые нарушения способности двигаться.
Болезнь Паркинсона сопровождается нарушениями сна, депрессией, задержкой мочи, запорами, болями, расстройствами автономной нервной системы и сексуальными отклонениями. Все это поддается лекарственной коррекции. Просто надо дать возможность пациенту подробно описать все, что его беспокоит. Ограниченное время консультации вместе с тяжелыми проблемами общения, от которых страдают многие пациенты, могут быть преодолены посредством заранее подготовленного самим пациентом или сиделкой описания его состояния.
1. Clarke C. E. Mortality from Parkinson’s disease in England and Wales 1921-89. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 1993; 56:690-3.
2. Quinn N. Parkinsonism — recognition and differential diagnosis. BMJ 1995; 310:447-52.
3. Hughes A. J., Lees A. J., Stern G. M. Challenge test to predict the dopaminergic response in untreated Parkinson’s disease. Neurology 1991; 41:1723-5.
4. Marsden C. D. Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg Psychiat 1994; 57:672-81.
5. Patti F., Reggio A., Nicoletti F. et al. Effects of rehabilitation therapy on Parkinsonians’ disability and functional independence. J. Neurol. Rehab 1996; 10:223-231.
6. Doshay L. J. Method and value of physiotherapy in Parkinson’s disease. N. Eng. J. Med. 1962; 266:878-80.
7. Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N. Eng. J. Med. 1993; 328:176-83.
8. Jankovic J., Shoulson I., Weiner W. J. Early-stage Parkinson’s disease: to treat or not to treat. Neurology 1994; 44(suppl1):S4-S7.
9. Pouttinen H. M., Rinne U. K. A double-blind pharmocokinetic and clinical dose-response study of entacapone as an adjuvant to levadopa therapy in advanced Parkinson’s disease. Clin. Neuropharmac 1996; 19:283-96.
10. Stocchi F., Nordera G., Marsden C. D. Strategies for treating patients with advanced Parkinson’s disease with disastrous fluctuations and dyskinesias. Clin. Neuropharmac 1997; 20:95-115.
11. Obeso J. A., Guridi J., Delong M. Surgery for Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat 1997; 62:2-8.
Паркинсонизм
Паркинсонизм или синдром Паркинсона – это патологическое состояние, которое проявляется скованностью в движениях, непроизвольным дрожанием конечностей и головы, постоянным мышечным гипертонусом. Как правило, паркинсонизм связывают с различными органическими патологиями головного мозга.
Не стоит путать синдром Паркинсона и болезнь Паркинсона – болезнь считается самостоятельным заболеванием со схожими симптомами. А паркинсонизм – это синдром, который может развиваться вторично (например, после воздействия токсинов, черепно-мозговых травм).
Симптомы паркинсонизма
У паркинсонизма есть ряд характерных симптомов, которые позволяют четко дифференцировать это заболевание:
Даже характерные симптомы не гарантируют достоверную диагностику. Поэтому необходимо пройти полноценное обследование.
Формы
Выделяют два основных типа паркинсонизма:
Выделяют несколько форм вторичного заболевания, которые классифицируют исходя из предпосылок заболевания.
Причины
Основная причина заболевания – это отмирание нейронов в области головного мозга, которая отвечает за координированное действие мышц и мышечный тонус. Также неврологи отметили недостаток дофамина в этой области мозга, который вызывает такие симптомы, как тремор и мышечная скованность. А вот факторов риска или предпосылок довольно много. Они не обязательно напрямую приводят к развитию заболевания, но значительно повышают его вероятность.
Выявить точную причину может только врач-невролог после полноценного обследования.
Наши врачи
Диагностика
Сначала врач собирает анамнез. Пациенту задают такие вопросы:
Затем врач проводит стандартный для подобных жалоб неврологический осмотр: оценивает походку, мышечный тонус, характер тремора и т.д.
Следующий этап – фармакологический тест. Он заключается в назначении пациенту препарата на основе дофамина или аналогичных веществ. Если есть паркинсонизм, то это способствует снижению симптоматики.
Нередко требуется консультация психолога для оценки когнитивной и эмоциональной сферы. Обычно для этого используют стандартные тесты и опросники.
Подтвердить диагноз можно на МРТ – обследование покажет патологические участки в области, отвечающей за мышечный тонус и координацию. Эти высветленные участки показывают отмершие нейроны. МРТ позволяет также подтвердить или исключить опухоль.
Диагностика заканчивается постановкой диагноза, в соответствии с которым назначают лечение.
Лечение паркинсонизма
Лечение сходно и для синдрома Паркинсона, и для болезни Паркинсона. Главное отличие заключается в том, что при синдроме требуется установить причину и начать лечение основного заболевания.
Рекомендуются следующие методы лечения:
Эффективность медикаментозного лечения оценивают по снижению симптоматики. Если консервативная терапия оказалась неэффективной, то назначают хирургическое вмешательство.
Оперативное лечение: к нему прибегают при неэффективности медикаментозного. Операция называется стереотаксической деструкцией ядер таламуса и заключается в разрушении области мозга, отвечающей за чувствительность. Процедура позволяет снизить симптоматику и вернуть способность к нормальному движению.
В клинике ЦЭЛТ работают квалифицированные неврологи, которые предлагают терапию синдрома Паркинсона. Современные методы диагностики позволяют врачам точно установить причину болезни, а многолетний опыт – назначить максимально эффективное лечение.
Лекарственный паркинсонизм чем лечится
Лекарственные экстрапирамидные расстройства часто встречаются в клинической практике и обычно связаны с лекарственными средствами, нарушающими баланс нейромедиаторов, главным образом изменяющими активность дофаминергических систем и функциональное состояние дофаминовых рецепторов. С применением лекарственных средств могут быть связаны различные экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм, дистония, тремор, хорея, акатизия, тики, миоклония.
Лекарственный паркинсонизм обычно развивается вследствие приема нейролептиков (нейролептический паркинсонизм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью (галоперидола, флуфеназина, трифтазина). Значительно реже паркинсонизм могут вызывать другие антагонисты (блокаторы) дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, флунаризин), препараты, снижающие кругооборот дофамина в синапсах (альфа-метилдофа), снижающие чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину (препараты лития), центральные симпатолитики, истощающие запасы дофамина в нервных терминалях (например, препараты раувольфии), серотонинергические средства (например, флуоксетин), тормозящие активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с нейролептиками.
Признаки нейролептического паркинсонизма чаще всего появляются через 2–12 нед. после начала лечения нейролептиком, резкого увеличения его дозы или отмены применявшегося ранее холинолитического корректора. Паркинсонизм чаще возникает у лиц старше 40 лет. У мужчин нейролептический паркинсонизм отмечается реже, чем у женщин. Особенностью нейролептического паркинсонизма является подострое развитие, симметричность проявлений, сочетание с лекарственными дискинезиями (дистонией или акатизией), эндокринными нарушениями (гиперпролактинемией), непрогрессирующее течение, отсутствие постуральной неустойчивости. Типичный тремор покоя (типа «скатывания пилюль») при лекарственном паркинсонизме отмечается редко, но зато часто встречается грубый генерализованный тремор, выявляющийся как в покое, так и при движении. Иногда встречается тремор, вовлекающий только периоральную область («синдром кролика»). В тяжелых случаях развиваются мутизм и дисфагия.
Помимо нейролептиков паркинсонизм могут вызывать близкие к ним препараты: метоклопрамид (Церукал), дипразин (Пипольфен), амоксапин, а также центральный симпатолитик резерпин, метилдофа, антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин). Описаны казуистические случаи возникновения паркинсонизма при приеме амиодарона, индометацина, циклоспорина, амфотерицина B, каптоприла, циметидина, клопамида, цитозин-арабинозида (цитарабина), диазепама, дисульфирама, альфа-интерферона, вальпроата натрия, дифенина, препаратов лития, трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, тразодона и др.
Лечение. После отмены препарата паркинсонизм регрессирует в течение 2–12 нед. (более медленно у пожилых). Если отменить нейролептики невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата, вызвавшего паркинсонизм, либо о замене его другим, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения, например тиоридазином (Сонапаксом) или клозапином (Лепонексом). Одновременно следует назначить холинолитики на срок как минимум 2–3 мес. В течение этого времени у значительной части больных развивается толерантность к экстрапирамидному действию нейролептика, и поэтому можно попытаться постепенно отменить холинолитики. Если на фоне отмены холинолитика симптомы паркинсонизма вновь появляются, то следует продолжить прием холинолитика в течение длительного времени. Амантадин при лекарственном паркинсонизме оказывает менее постоянное действие, чем холинолитики. Препараты леводопы обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного заболевания, по поводу которого назначались нейролептики.
У части больных симптоматика асимметрична и выявляется тенденция к прогрессированию. В этих случаях, вероятно, лекарственные средства выявляют уже существовавший, но остававшийся латентным дегенеративный процесс в черной субстанции.
Острая дистония (острая дистоническая реакция) возникает у 5% больных в первые дни (иногда часы) после начала приема нейролептиков или метоклопрамида, обычно в средней терапевтической дозе. Если лечение начинают с малой или, наоборот, очень высокой дозы, дистония возникает реже. Нейролептики чаще вызывают дистонию у юношей и молодых мужчин, метоклопрамид – у лиц женского пола. Дистония обычно возникает в период падения концентрации нейролептика к концу действия очередной дозы и связана с усилением синтеза и высвобождения дофамина и/или повышением чувствительности дофаминовых рецепторов, которая развивается как реакция на блокаду рецепторов нейролептиком. Дистония может также появиться при резком повышении дозы нейролептика или внезапной отмене корректоров (холинолитиков).
Дистония обычно вовлекает мышцы головы и шеи, вызывая гримасничанье, тризм или открывание рта, высовывание языка, форсированное отведение глазных яблок (окулогирный криз), кривошею с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. При вовлечении аксиальной туловищной мускулатуры развиваются опистотонус, поясничный гиперлордоз, торсионная установка таза. Конечности вовлекаются редко. При вовлечении мышц гортани возможны дыхательные нарушения. Генерализованная лекарственная дистония чаще встречается у детей.
Внезапность, драматичность и причудливость гиперкинеза часто ведут к ошибочному диагнозу истерии, столбняка или эпилепсии. Патогенез острой дистонии неизвестен; по-видимому, существует наследственная предрасположенность к развитию этого синдрома. Острая дистония имеет доброкачественный характер и самостоятельно регрессирует в течение нескольких часов после отмены препарата. Но в тяжелых случаях приходится прибегать к внутривенному введению диазепама (Реланиума), антигистаминных средств (димедрола, дифенгидрамина), кофеин-бензоата натрия, введению внутрь или внутримышечно холинолитиков: тригексифенидила (Циклодола), биперидена (Акинетона). В дальнейшем дозу нейролептика целесообразно снизить и дополнительно назначить холинолитик, как минимум на 4–6 нед. Дистония, возникшая при внезапной отмене нейролептика, обычно требует повторного назначения этого препарата. После уменьшения или полного регресса гиперкинеза отмену нейролептика следует проводить более постепенно.
Чтобы предупредить развитие паркинсонизма или острой дистонии, следует использовать нейролептики строго по показаниям, применять их в минимальных эффективных дозах, профилактически назначать в качестве корректора холинолитики, как минимум на 4–6 нед. (после этого вероятность этих экстрапирамидных осложнений снижается), и можно сделать попытку постепенно отменить холинолитики (особенно у пожилых пациентов, более чувствительных к их побочному действию).
Поздняя дистония возникает спустя несколько месяцев от начала лечения нейролептиками. Поздняя дистония – относительно редкий вариант поздней дискинезии (см. ниже), чаще встречающийся у лиц молодого возраста (средний возраст начала – 40 лет). При приеме стабильной дозы нейролептика признаки дистонии обычно появляются и нарастают постепенно. Дистония чаще проявляется в форме фокальной дистонии (спастической кривошеи, орофациальной дистонии, блефароспазма, спастической дисфонии), значительно реже она бывает сегментарной или генерализованной. В ряде случаев возникает туловищная дистония, в частности вызывающая боковой наклон туловища – синдром «Пизанской башни». Последний может быть проявлением и острой дистонической реакции. Возможны окулогирные кризы. Поздняя дистония часто сопровождается стереотипиями и акатизией. Течение поздней дистонии вариабельно, в молодом возрасте возможны спонтанные ремиссии.
Поздняя дистония плохо поддается лечению. Иногда помогают холинолитики (обычно высокие дозы), резерпин, клоназепам, баклофен. Наиболее эффективный способ лечения – повторные инъекции ботулотоксина.
Лекарственный тремор. Тремор может возникать как побочный эффект целого ряда лекарственных средств. Чаще всего дрожание вызывают бета-адреномиметики (Изопротеренол, тербуталин), препараты лития, антиконвульсанты (вальпроевая кислота, дифенин, нейролептики), трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), дофаминергические средства, психостимуляторы, метилксантины (кофеин, эуфиллин, теофиллин), кортикостероиды, антигистаминные и антидиабетические средства, пиндолол, новокаинамид, циметидин, холинолитики, циклоспорин A, антагонисты кальция (нифедипин, флунаризин). Лекарственные средства чаще всего вызывают усиленный физиологический тремор. Однако резерпин, нейролептики, препараты лития, антагонисты кальция (флунаризин, циннаризин), амиодарон могут вызывать тремор покоя или грубый постурально-кинетический тремор.
Иногда тремор возникает с началом приема препарата, но нередко становится заметен лишь через несколько недель лечения. После отмены препарата или уменьшения его дозы тремор обычно уменьшается или проходит. Но иногда (например, при приеме препаратов лития) стойкий тремор сохраняется длительное время после отмены препарата.
Лекарственная акатизия – неусидчивость, непреодолимая потребность двигаться, чтобы уменьшить чувство внутреннего напряжения и дискомфорта. Акатизия может возникать в течение нескольких дней после назначения или увеличения дозы нейролептиков, значительно реже – резерпина, трициклических антидепрессантов, флуоксетина (Прозака), леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов МАО, антагонистов кальция или отмены бензодиазепинов (острая акатизия), иногда на фоне длительного лечения нейролептиками (поздняя акатизия). Иногда при экстрапирамидных или психиатрических заболеваниях акатизия возникает спонтанно, в отсутствие приема лекарственных средств. Патогенез акатизии неизвестен, но предположительно он связан с нарушением функционирования дофаминергической (мезокортикальной), возможно, опиоидной или норадренергической систем. Акатизия чаще развивается у женщин среднего возраста. Двигательная активность, сопровождающая акатизию, бывает разнообразной, но нередко имеет стереотипный характер – от постукивания пальцами и раскачивания ногами до беспрерывных и бесцельных «шатаний из угла в угол». При появлении акатизии препарат, вызвавший ее, следует отменить – в этом случае акатизия, как правило, регрессирует в течение нескольких дней или недель, но иногда задерживается на несколько месяцев. Если препарат нельзя отменить полностью, нужно снизить его дозу или заменить другим, более безопасным средством. Уменьшению акатизии способствуют холинолитики, бензодиазепины, бета-блокаторы (пропранолол), амантадин. В резистентных случаях иногда прибегают к пирацетаму, амитриптилину, симпатолитикам (резерпину), клонидину (Клофелину). Иногда акатизия возникает при длительном лечении нейролептиками и длительно сохраняется после их отмены (поздняя акатизия).
Хорея, вызванная оральными контрацептивами, обычно возникает у женщин, перенесших в детстве малую хорею. Часто это происходит в первые 3 месяца после начала приема препарата. Гиперкинез развивается подостро, может быть асимметричным или односторонним и регрессирует при отмене гормональных средств.
Поздняя дискинезия. Под поздней дискинезией в широком смысле понимают любой гиперкинез, который развивается на фоне длительного приема лекарственных препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы (нейролептики, метоклопрамид (Церукал)), и стойко сохраняется после отмены препарата (по крайней мере в течение 1 мес.). Поздняя дискинезия может проявляться гиперкинезом различного характера: хореиформным или хореоатетоидным гиперкинезом, дистонией, тиком, акатизией, миоклонией или их сочетанием. В узком смысле термином «поздняя дискинезия» обозначают самый распространенный ее вариант – хореиформный гиперкинез, преимущественно вовлекающий орофациальную область и язык (букколингвомастикаторный синдром).
Поздняя дискинезия возникает примерно у 20% больных, длительное время принимающих нейролептики. Обычно поздняя дискинезия развивается после многомесячного лечения, но вероятность ее развития не зависит ни от его общей длительности, ни от суммарной дозы нейролептиков. В ряде случаев дискинезия возникает уже после 1–3 мес. лечения, иногда даже после отмены нейролептика, способного до определенного момента маскировать ее проявления. Патогенез поздней дискинезии остается неясным. Развитие гиперкинеза связывают с гиперчувствительностью дофаминовых (D1) рецепторов в стриатуме, что приводит к усилению активности так называемого прямого пути, который следует от стриатума непосредственно к выходным структурам базальных ганглиев (медиальному сегменту бледного шара и ретикулярной части черной субстанции) и далее через таламус к коре и в норме облегчает адекватные в данный момент движения, инициированные в премоторной коре. Альтернативное или дополняющее объяснение – дисфункция ГАМКергических стриарных нейронов и снижение активности берущего от них начало непрямого пути, который следует от стриатума к выходным структурам базальных ганглиев через латеральный сегмент бледного шара и субталамическое ядро и в норме приводит к торможению неадекватных движений. Важную патогенетическую роль, возможно, играет окислительный стресс, индуцируемый нейролептическими препаратами.
Поздняя дискинезия чаще развивается у больных пожилого возраста, страдающих аффективными расстройствами и сахарным диабетом. Кроме того, она чаще возникает у женщин, а также у лиц, у которых ранее отмечались нейролептические экстрапирамидные синдромы. При применении тиоридазина (Сонапакса) и так называемых атипичных нейролептиков (таких как клозапин, сульпирид, тиаприд), в меньшей степени влияющих на стриарные дофаминовые рецепторы, риск поздней дискинезии ниже. Добавление к нейролептикам холинолитических корректоров не только не предупреждает развитие поздней дискинезии, но и, по-видимому, приближает момент ее клинического дебюта.
Чаще всего поздняя дискинезия проявляется в виде хореиформной оробукколингвальной (букколингвомастикаторной) дискинезии с высовыванием языка, облизыванием губ, сосательными и жевательными движениями, открыванием рта, гримасничаньем. Иногда этот гиперкинез сопровождается также блефароспазмом, движением бровей, отведением глазных яблок. При вовлечении дыхательных мышц возникают эпизоды тахипноэ, неритмичное прерывистое дыхание или необычные вокализации (респираторная дискинезия). В тяжелых случаях вовлекаются мышцы гортани и глотки с нарушением речи и глотания. Хореиформный характер гиперкинеза становится очевидным, когда он генерализуется и вовлекает мышцы конечностей и туловища. Больной может совершать туловищем раскачивающиеся или закручивающиеся движения, иногда это сопровождается характерными движениями таза (копуляторная дискинезия). В отличие от истинной хореи, хореиформные движения имеют более стереотипный, регулярный характер. Изредка поздняя дискинезия протекает без вовлечения мышц лица.
Поздняя дискинезия может проявляться и в форме дистонии (поздняя дистония – см. выше), миоклонии (поздняя миоклония), моторных и вокальных тиков (поздний тик), акатизии (поздняя акатизия). Нередко различные варианты гиперкинезов сочетаются друг с другом, а также со стереотипиями (относительно сложными двигательными актами, напоминающими целенаправленные действия, например потирание рук или головы, застегивание и расстегивание пуговиц на одежде) или тремором (тремором покоя или постуральным тремором – «поздним тремором»). Поздняя дистония и поздняя акатизия – два наиболее инвалидизирующих варианта поздней дискинезии.
Лечение. Поздняя дискинезия плохо поддается лечению. При отмене нейролептика, снижении его дозы либо замене его клозапином (Лепонексом) или другим атипичным нейролептиком можно ожидать медленного спонтанного регресса гиперкинеза в течение нескольких недель, месяцев или лет. Но у значительной части больных дискинезия после отмены препарата остается без изменений. Чем моложе больной и чем короче был курс лечения нейролептиками, тем выше вероятность спонтанной ремиссии.
Иногда отмена препарата провоцирует усиление гиперкинеза. При этом возникает искушение вновь назначить то же средство. Однако ухудшение при отмене нейролептика носит временный характер, тогда как при продолжении его приема в той же дозе шансы на спонтанное улучшение значительно снижаются, хотя оно все же возможно. Симптоматическая терапия определяется ведущим типом гиперкинеза. При наиболее часто встречающемся хореиформном гиперкинезе в первую очередь следует назначить средства, улучшающие ГАМКергическую передачу (клоназепам, диазепам, баклофен, вальпроат натрия), в ряде случаев эффективны центральные симпатолитики (резерпин), сульпирид (Эглонил) или оланзапин (Зипрекса). В резистентных случаях можно испробовать карбамазепин, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин), малые дозы агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптин), препараты магния, Клофелин. У отдельных больных удается также добиться улучшения с помощью средств, усиливающих холинергическую передачу: предшественников ацетилхолина (холин), антихолинэстеразных препаратов (такрин), Меклофеноксата (ацефена). В то же время холинолитики при хореиформном гиперкинезе вызывают усиление дискинезии и должны быть отменены, но могут быть полезны при поздней дистонии (наряду с симпатолитиками, клоназепамом и клозапином). При поздней акатизии наиболее эффективны бета-блокаторы или резерпин. Учитывая возможную патогенетическую роль окислительного стресса в повреждении нейронов базальных ганглиев, в комплекс лечения следует включать витамин E или другие антиоксиданты.
Злокачественный нейролептический синдром – редкое осложнение нейролептической терапии. Генез остается невыясненным, но предполагают, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе. Это косвенно подтверждается случаями возникновения аналогичного синдрома после внезапной отмены препаратов леводопы. Не исключается врожденная предрасположенность. Синдром обычно развивается в первые дни лечения нейролептиком либо после резкого увеличения его дозы. Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация или гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития. Чаще всего синдром возникает у молодых мужчин при применении нейролептиков пролонгированного действия.
Клинически синдром проявляется триадой симптомов: гипертермия (до 40–42°С), генерализованная мышечная ригидность, угнетение сознания (ступор, кома). Картину дополняют вегетативные расстройства: бледность, потливость, тахикардия. В ряде случаев отмечаются тремор, дистония, хореиформный гиперкинез, изредка – эпилептические припадки. Симптоматика нарастает в течение 1–3 сут. Постоянное напряжение мышц может приводить к их некрозу, который проявляется увеличением уровня креатинфосфокиназы в крови и миоглобинурией с последующей почечной недостаточностью. В 15–25% случаев синдром заканчивается летальным исходом, связанным с тромбоэмболией легочной артерии, почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, пневмонией. У остальных больных в течение нескольких дней или недель наступает регресс симптомов.
Лечение состоит в немедленном прекращении приема нейролептика или другого антидофаминергического средства, лития, коррекции водно-электролитных нарушений. При нарушении дыхания и глотания необходимы интубация и ИВЛ, введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств. Для уменьшения ригидности назначают амантадин (внутрь или внутривенно), бензодиазепины, иногда бромокриптин и препараты леводопы, но эффект последних непостоянен. Для предупреждения тромбоза глубоких вен голени назначают малые дозы гепарина. Для снижения температуры используют антипиретики и методы внешнего охлаждения. При острой почечной недостаточности показан гемодиализ. Возобновить лечение нейролептиком (желательно другим) можно лишь после регресса всех симптомов осложнения, начиная с малых доз.
Серотониновый синдром возникает при применении серотониномиметических препаратов (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), особенно в комбинации с препаратами, усиливающими действие серотонина (ингибиторы МАО, препараты лития, бромокриптин, пентазоцин). Как правило, серотониновый синдром развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. Клиническая картина включает миоклонии, тремор, ригидность, оживление рефлексов, особенно в ногах, клонус стоп, атаксию, которые обычно сопровождаются возбуждением, спутанностью сознания и вегетативными нарушениями (субфебрильной температурой, тошнотой, диареей, головной болью, гиперемией лица, ознобом, профузным потоотделением, учащением дыхания и пульса, колебаниями АД, расширением зрачков). В тяжелых случаях возможны высокая лихорадка, эпилептические припадки, опистотонус, ДВС-синдром, миоглобинурия, почечная недостаточность, кома. Симптоматика тяжелого серотонинового синдрома напоминает злокачественный нейролептический синдром (повышение активности серотонинергической системы приводит к торможению дофаминергических нейронов).
Лечение. Серотониновый синдром обычно проходит самостоятельно в течение нескольких часов или дней после отмены серотониномиметического препарата. Однако описаны случаи с летальным исходом. Лечение включает главным образом симптоматические меры. Антагонисты серотонина (метисергид, ципрогептадин (Перитол), бета-адреноблокаторы (пропранолол) способствуют более быстрому восстановлению.