лерканидипин чем можно заменить
Лекарства от высокого давления для пожилых
Артериальное давление считается одним из главных показателей состояния организма, так как оно отражает работу сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы, почек, кроветворения. Повышение давления может быть эпизодическим или стойким. Универсальных лекарств от высокого давления у пожилых людей не бывает — препараты должны назначаться врачом, с учетом клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.
первичной, когда она высокое давление является ведущим симптомом;
вторичной, когда она сопровождает заболевания почек, эндокринной и нервной системы. В этом случае повышенное давление — один из симптомов.
Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Выбрать его можно только после диагностики, по рекомендациям специалиста.
Причины повышенного давления у пожилых
почек и надпочечников;
стенозе (коарктации) аорты и атеросклерозе.
Факторами риска считаются также употребление большого количества соли, нервные перегрузки, наследственность, вредные привычки.
Пациентам старше 60 лет рекомендуется обращаться к врачу, если есть хотя бы один из следующих симптомов:
головная боль, локализованная в области затылка и сопровождающаяся головокружением;
чувствительность к перемене погоды;
повышенная утомляемость, общая слабость, нарушения памяти;
ощущение удушья, боли в груди;
повторяющиеся приступы тошноты.
Виды препаратов
Лекарства от повышенного давления для пожилых людей можно разделить на:
Антагонисты кальция
Артериальные сосуды сохраняют тонус в норме, благодаря ионам кальция. Средства с их содержанием способствуют расслаблению сосудистых стенок, из-за чего снижается артериальное давление. Из побочных действий отмечается учащенное сердцебиение, периодическое головокружение.
Дилтиазем
Препарат назначается при диагностировании серьезных патологий сердца, вызванных прогрессирующей гипертонией.
наличие артериальной гипертензии;
профилактические меры при загрудинных болях (приступы стенокардии);
предупреждение развития аритмии, представленной наджелудочковыми пароксизмами, экстрасистолией, трепетаниями и мерцаниями предсердий.
Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Лерканидипин чем можно заменить
Группа блокаторов кальциевых каналов (БКК) достаточно разнородна. Она включает фенилалкиламины (верапамил), бензидиазепины (дилтиазем) и дигидропиридиновые препараты. Впервые к клиническому использованию в 1963 г. был разрешен верапамил, который применялся как
антиангинальное средство больными ишемической болезнью сердца. Более широкое применение БКК различных групп получили в лечении артериальной гипертензии (АГ). По своему влиянию на сердечно-сосудистую смертность БКК существенно не отличаются от препаратов других групп. Есть данные о некотором преимущественном снижении риска инсульта при лечении препаратами данной группы [1]. Кроме того, к дополнительным показаниям к применению БКК относятся изолированная АГ и пожилой возраст больных [2].
Особенностью дигидропиридиновых БКК является их вазоселективность, что обусловливает наличие у лекарств этой группы гипотензивного действия. Однако развивающаяся вазодилатация провоцирует активацию симпатикоадреналовой системы и рефлекторную тахикардию. Наличие этого побочного эффекта особенно присуще 1-му поколению дигидропиридиновых БКК, отличающихся быстронаступающим, но непродолжительным действием. Для лекарств 2-го поколения характерен
более длинный период полувыведения, а выраженность побочных эффектов меньше. В целом наличие специфических побочных эффектов (тахикардия, претибиальные отеки) обусловливает довольно низкую приверженность больных лечению дигидропиридиновыми препаратами.
Лерканидипин (Занидип®-Рекордати, RECORDATI IRELAND, Ltd., Ирландия) относится к дигидропиридиновым БКК 3-го поколения. Его особенностью является высокая длительность связывания с кальциевыми каналами, что проявляется в длительности его фармакологического действия и постепенности наступления эффекта. Эти свойства во многом помогают решать проблему приверженности лечению.
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики лерканидипина
Как и у других дигидропиридиновых БКК, механизм действия лерканидипина связан с блокадой трансмембранного тока кальция через клеточные мембраны по кальциевым каналам L-типа (медленным кальциевым каналам). Это ведет к расслаблению гладкомышечной мускулатуры сосудистой стенки и снижению артериального давления (АД). Препараты дигидропиридонового ряда более селективны в отношении каналов типа CaV1.3, экспрессирующихся в гладкомышечных клетках сосудов, а их влияние на каналы CaV1.2, экспрессирующиеся в сердечной мышце и клетках синусового узла, менее выражено. Лерканидипин обладает высокой степенью вазоселективности. Показано, что его индекс вазоселективности составляет 730 : 1 (у лацидипина – 193 : 1, у амлодипина – 95 : 1, у фелодипина – 6 : 1, у нитрендипина – 3 : 1). Кроме того, в отличие от других БКК лерканидипин
оказывает весьма незначительное отрицательное инотропное действие.
Лерканидипин достаточно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Показано, что при приеме препарата после употребления пищи (стандартного низкокалорийного нежирного завтрака) плазменный уровень S-изомера лерканидипина существенно возрастает. При приеме препарата после
употребления жирной пищи отмечается очень быстрое и значительное увеличение его концентрации. При приеме препарата натощак скорость всасывания является более предсказуемой и обеспечивает медленное нарастание концентрации лекарства. Этот режим приема предпочтителен для минимализации риска развития побочных эффектов [3].
Абсолютная биодоступность препарата невелика (около 10 %), что может быть связано с эффектом первого прохождения через печень. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохрома 3А4 системы P450. Не обнаружено клинически значимых взаимодействий препарата ни с ингибиторами этого цитохрома, ни с его субстратами. Известно, что
фармакокинетика лерканидипина существенно не меняется для больных пожилого возраста, а также для пациентов с заболеваниями печени и почек, поэтому коррекции дозы лерканидипина при лечении этих больных не требуется [4].
Пиковая плазменная концентрация лерканидипина развивается через 1,5– 3,0 часа после приема, а период полувыведения после приема первой дозы препарата составляет 2–5 часов. При постоянном лечении период полувыведения препарата возрастает до 10 часов [5].
При сравнительно небольшом периоде полувыведения препарат обеспечивает длительную блокаду кальциевых каналов за счет высокой лиофильности и хорошей способности проникновения через клеточные мембраны [6]. Содержащиеся в химической структуре препарата две эфирные аминолкильные группы улучшают лиофильность и создают дополнительную стабилизацию эффекта препарата. Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его гипотензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем у амлодипина. Лерканидипин медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. Показано, что он способен поступать к гладкомышечному слою сосудистой стенки даже в артериях, сильно пораженных атеросклерозом, проникая через зону вокруг богатых холестерином бляшек.
Основным показанием к применению лерканидипина является лечение АГ. Рекомендуемые дозы препарата при этом составляют 10–20 мг/сут. Препарат имеет удобный для больного режим применения – однократно в сутки. При этом лерканидипин имеет хорошее соотношение пикового и остаточного эффектов – около 0,8 для дозы 10 мг/сут больным среднего возраста и около 0,77 – для пожилых пациентов. Таким образом, препарат обеспечивает достаточный контроль АД на протяже-
нии всех суток.
Гипотензивное действие
Гипотензивное действие лерканидипина хорошо изучено. С целью снижения АД препарат тестировался в дозах от 2,5 до 40 мг/сут. При сравнении эффективности разных доз лерканидипина в
группе из 243 больных АГ 1-й и 2-й степеней тяжести оказалось, что доза 2,5 мг/сут не вызывает достоверной динамики АД. При приеме лерканидипина в дозе 5 мг/сут отмечено достоверное снижение лишь диастолического АД. Достаточное гипотензивное действие оказывал лерканидипин в дозе 10 мг/сут, что подтверждалось и данными суточного мониторирования АД [7]. Лерканидипин в дозе 10 мг/сут позволяет нормализовывать АД у 54 % больных АГ 1-й и 2-й степеней, 20 мг/сут – у
63 % больных [8].
Всего в контролируемые исследования лерканидипина были включены более 20 тыс. больных АГ 1-й и 2-й степеней тяжести. Среднее снижение АД при этом составило для систолического 19–26 мм рт. ст. и для диастолического – 13–15.
Эффективность лерканидипина сопоставима с таковой других БКК. В исследовании LEAD было проведено сравнение эффективности трех препаратов группы дигидропиридиновых БКК – лерканидипина, фелодипина и нифедипина GITS. Изучалось гипотензивное действие, частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при нагрузке. Оценивались также данные ментальных тестов до и после лечения. В исследовании участвовали 325 больных, имевших уровень диастолического
АД 95–110 мм рт. ст. Они рандимизировались для лечения лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут, фелодипином 10–20 или нифедипином 30–60 мг/сут. Через 4 и 8 недель лечения во всех трех группах отмечено сопоставимое снижение АД. Доля больных, хорошо ответивших на терапию этими препаратами, также была сопоставимой (около 75 % в каждой из групп). Значимого прироста ЧСС как в покое, так и при нагрузке ни в одной из групп не отмечено. Частота побочных эффектов, таких
как слабость, отеки, головокружение, была меньше в группе лерканидипина. Так, отеки развивались лишь у 5,5 % больных, принимавших лерканидипин, и у 14 % принимавших другие БКК. Число больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов, также было наименьшим в группе лерканидипина [10].
Лерканидипин по своей гипотензивной эффективности не уступает и препаратам других основных групп, используемых при лечении АГ. У больных АГ 1-й и 2-й степеней сравнили эффективность применения лерканидипина и лозартана. Лерканидипин назначали в дозе 10–20 мг/сут, лозартан – в дозе 50–100 мг/сут. Нормализация диастолического АД была зарегистрирована у 71 % больных группы лерканидипина и у 65 % – группы лозартана. В группе лозартана оказалась достоверно большая доля больных, которым потребовалось увеличение дозы препарата. Переносимость лекарств достоверно не
различалась [11]. На пожилых больных (возраст – 60–85 лет) с изолированной систолической АГ в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с перекрестным дизайном изучалась гипотензивная эффективность эналаприла в дозе 20 мг/сут, лерканидипина в дозе 10 мг/сут и их комбинации. Длительность каждого варианта терапии составила 4 недели. Контроль эффективности лечения проведен по данным врачебного контроля и суточного мониторирования АД. Наиболее
эффективным оказалось комбинированное лечение. Переносимость его также была хорошей [12].
В целом в различных сравнительных исследованиях показано, что лерканидипин в дозе 10 мг/сут по гипотензивному эффекту соответствует 50 мг каптоприла в сутки, 20 мг эналаприла в сутки, 50 мг атенолола в сутки или 16 мг кандесартана [13].
Эффективность лерканидипина для пожилых пациентов
Дополнительным показанием к выбору в качестве антигипертензивных препаратов БКК является пожилой возраст больных. Лерканидипин продемонстрировал хорошую эффективность для больных АГ разных возрастных групп. В одном из исследований провели сравнение его эффективности в разных возрастных группах. Были включены 375 больных в возрасте до 65 лет и 315 больных старше 65 лет.
Лерканидипин назначали в дозе 10–20 мг/сут. Эффективность лерканидипина, его дозы в конце лечения, потребность в комбинированной терапии достоверно не различались в разных возрастных
группах. Частота появления отеков была небольшой (3 %) и не различалась в обеих группах [14].
В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 144 пожилым (60–85 лет) больным лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут. У больных, получавших лерканидипин, зарегистрировано достоверно более выраженное снижение систоли ческого (15 и 7 мм рт. ст. соответственно) и
диастолического (10 и 6 мм рт. ст.) АД по сравнению с группой плацебо. Доля больных с нормализацией АД также оказалась достоверно выше: 59 % – в группе лерканидипина и 38 % – в группе плацебо [15].
Лерканидипин по эффективности не уступает другим дигидропиридиновым БКК относительно пожилых больных. В отношении пожилых пациентов с изолированной систолической АГ лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут показал сопоставимую гипотензивную эффективность с лацидипином в дозе 2–4 мг/
сут [16]. В аналогичном сравнении с нифедипином GITS в дозе 30–60 мг гипотензивная эффективность оказалась одинаковой, а частота побочных эффектов при лечении лерканидипином была достоверно меньше (19,4 %) по сравнению с лечением нифедипином (28,4 %). Существенно реже развивались
отеки: 2,8 % – в группе лерканидипина и 10,1 % – в группе нифедипина [17].
Терапия лерканидипином может приводить к улучшению мнестикоинтеллектуальных функций, что осо-
бенно важно для больных старших возрастных групп. Это было показано в открытом исследовании, где лерканидипин получали 467 пациентов старше 40 лет с АГ 1-й и 2-й степеней в течение 6 месяцев. Лерканидипин назначали в дозе 10 мг/сут. В конце лечения 98 % больных продолжали прием леркани-
дипина. Адекватный контроль АД был достигнут 68 % больных. АД снизилось с 154,4/95,3 до 134,8/80,7 мм рт. ст. По данным тестирования, к концу лечения отмечено достоверное улучшение ментальных функций, более значимое для тех больных, которым лерканидипин обеспечивал достаточный контроль АД [18].
Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) вызывают повышение АД и снижают у больных АГ эффективность подобранной антигипертензивной терапии. Прием НПВС, часто бесконтрольный, – одна из причин резистентности АГ к терапии. Особенно это значимо для больных пожилого возраста,
у которых высока частота сопутствующих заболеваний опорно-двигательной системы. Известно, что в наибольшей степени прием НПВС влияет на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Для лерканидипина в специальном исследовании была изучена эффективность применения препарата больными АГ старше 60 лет, принимающими НПВС. Всего в исследование были включены 334 больных, 280 полностью закончили исследование. Контроль АД осуществлен по данным суточного мониторирования АД. Сначала больные получали терапию лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 8 недель. При этом было отмечено достоверное снижение АД, которое достигло уровня 139/82 мм рт. ст. Контроль АД был достигнут 156 (55,7 %) больными. Затем был начат курс терапии НПВС (преимущественно диклофенаком и напроксеном). Хороший контроль АД сохранился у 128 больных. Уровень АД 28 больных несколько превысил 140/90 мм рт. ст. Достоверной динамики АД по
группе в целом не было отмечено. Таким образом, прием НПВС мало влияет на эффективность терапии лерканидипином [19].
Нефропротективное действие лерканидипина
Считается, что дигидропиридиновые БКК не имеют нефропротективных свойств, что связано с их преимущественным действием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирования нефроангиосклероза. Способность лерканидипина к проникновению в ткани создает возможность воздействия как на афферентную, так и на эфферентную артериолу. Таким образом, применение леркани дипина может способствовать снижению внутриклубочкового давления.
Лерканидипин – новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии
О статье
Для цитирования: Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С. и др. Лерканидипин – новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии. РМЖ. 2006;20:1411.
Эпоха антагонистов кальция началась более четырех десятилетий назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60–х–начале 70–х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по своей химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем) и 3) производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8].
Эпоха антагонистов кальция началась более четырех десятилетий назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60–х–начале 70–х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по своей химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем) и 3) производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8].
Верапамил, дилтиазем и нифедипин – первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп антагонистов кальция L–типа. Их фармакологические свойствами особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых антагонистов кальция принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди антагонистов кальция L–типа считаются препаратами–прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина – антагонисты кальция первого поколения.
В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность антагонистов кальция первого поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Непродолжительное клиническое действие антагонистов кальция первого поколения – не только существенное неудобство для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активацией симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, которые вызывают более выраженную вазодилатацию, чем верапамил и дилтиазем.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем ограничивают широкое использование антагонистов кальция первого поколения, и в особенности производных 1,4–дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают длительное применение антагонистов кальция первого поколения (в особенности нифедипина) небезопасным у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС).
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие антагонисты кальция сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенесших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда или смерти от него.
Иное дело – гипертоническая болезнь. Хотя антагонисты кальция, несомненно, являются эффективными антигипертензивными препаратами, до недавнего времени было неясно, способны ли они предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Недавно завершилось несколько крупных контролируемых исследований (VHAS, NORDIL, INSIGHT, ACTION, PREVENT, CAMELOT, ELSA, ASCOT), в которых было убедительно показано, что антагонисты кальция (по крайней мере, длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, как диуретики и b–адреноблокаторы.
Учитывая все это, создатели новых антагонистов кальция стремятся внедрять к клиническую практику только такие препараты, которые превосходят антагонисты кальция первого поколения если не по тканевой селективности, то, по меньшей мере, по продолжительности действия. «Идеальный» антагонист кальция должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов, чтобы препарат можно было принимать один раз в сутки. Лучше, если действие антагониста кальция продолжается более 24 часов – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, вероятность развития феномена «рикошета» (отмены) наименьшая при назначении антагонистов кальция со сверхдлительным действием.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: (1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и (2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией [1,4,7, 9–11].
T. Toya–Oka и W. Nayler [11] предложили разделять антагонисты кальция L–типа на три поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев:
(1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
(2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностями связывания с рецепторами;
(3) отрицательное ино– и хронотропное действие и замедление атрио–вентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
(4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются лишь антагонисты кальция второго и третьего поколения.
Антагонисты кальция второго поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. T. Toya–Oka и W. Nayler [11] подразделяют их на две подгруппы – IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы антагонистов кальция первого поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой (табл. 1).
Антагонисты кальция IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы антагонистов кальция лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами первого поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия).
Антагонисты кальция IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Более высокая вазоселективность проявляется в меньшей выраженности ино– и хронотропного действия и в меньшем угнетении атрио–вентрикулярной проводимости.
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, антагонисты кальция второго поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство антагонистов кальция второго поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки.
В качестве прототипа антагонистов кальция третьего поколения T. Toya–Oka и W. Nayler [11] указали на амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями:
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость;
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24—36 часов, что делает ненужным создание его ретардных форм [11–14].
В 90–е годы прошлого века появились два других препарата, которые оказывают сверхдлительное антигипертензивное действие, что позволяет отнести их к антагонистам кальция третьего поколения. Это – лацидипин и лерканидипин [14–20].
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико–химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у этих антагонистов третьего поколения [6,7,12–14,17–20].
У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35—52 ч), который совпадает с длительностью его антигипертензивного действия. Поэтому длительность действия амлодипина, как и антагонистов кальция первого поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled).
Амлодипин медленно проникает через клеточные мембраны, намного медленнее, чем антагонисты кальция первого поколения. Как проникновение амлодипина в липидный бислой клеточных мембран, так и его вымывание также происходят медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия.
Лерканидипин по фармакокинетике существенным образом отличается от амлодипина. У него длительное антигипертензивное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2—5 ч). Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина. Лерканидипин медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. В отличие от амлодипина длительность действия лерканидипина определяется его содержанием в клеточных мембранах (tissue compartment controlled).
Лацидипин по особенностям фармакокинетики занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидином. Лацидипин характеризуется длительным антигипертензивным действием, хотя его период полужизни в плазме имеет среднюю длительность (14 часов). Как и лерканидипин, лацидипин медленно накапливается в липидном бислое клеточных мембран. Поэтому для него характерно постепенное начало антигипертензивного действия. Лацидипин в высоких концентрациях накапливается в липидном бислое клеточных мембран, из которого медленно вымывается. Содержание лацидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина, и сравнимо с таковым у лерканидипина. Длительное антигипертензивное действие лацидипина определяется его содержанием как в плазме крови, так и в клеточных мембранах (plasma/tissue compartment controlled).
Антагонисты кальция третьего поколения накапливаются в различных участках липидного бислоя клеточных мембран. Амлодипин располагается ближе к поверхности бислоя, а лацидипин и лерканидипин в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны [16,20–23].
Как известно, антагонисты кальция регулируют активность кальциевых каналов L–типа, взаимодействуя с рецепторами, которые располагаются в глубоких слоях клеточной мембраны. Поэтому у лацидипина и лерканидипина больше, чем у амлодипина, возможностей взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа.
Указанными различиями в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения объясняется, почему все они оказывают длительное антигипертензивное действие, несмотря на разные периоды полужизни.
Обнаружены и другие различия в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения. Так, при физиологическом рН происходит почти полная (до 96%) ионизация амлодипина, т. е. в организме молекулы амлодипина несут электрический заряд. Напротив, лацидипин, лерканидипин, а также нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин при физиологическом рН остаются электрически нейтральными. Следовательно, амлодипин является «заряженным» антагонистом кальция, тогда как лацидипин и лерканидипин – «незаряженные». Правда, в молекулах лацидипина и лерканидипина есть заряженная амино–группа.
Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров – R и S. R–энантиомер лерканидипина в 100–200 раз слабее тормозит активность кальциевых каналов L–типа, чем S–изомер. Это указывает на то, что фармакологическая активность лерканидина преимущественно определяется его S–энантиомером. У амлодипина и лацидипина нет изомеров [15,17,24].
Амлодипин, лацидипин и лерканидипин, как и другие антагонисты кальция, отличаются высокой липофильностью. Липофильность лацидипина и лерканидипина выше, чем у амлодипина и других антагонистов кальция. Наряду с этим амлодипин обладает определенной гидрофильностью, а лацидипин – гидрофобностью (благодаря боковой цепи). Предполагают, что этим объясняется, почему первый накапливается в более поверхностных слоях клеточной мембраны, а второй – в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны. Лерканидипин также благодаря боковой цепи проникает в гидрофобное ядро липидного бислоя клеточной мембраны.
Антагонисты кальция третьего поколения отличаются высокой тканевой селективностью, благодаря которой они практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость [5,7,12,14,18,20]. Среди антагонистов кальция третьего поколения наибольшей вазоселективностью выделяется лерканидипин. В исследованиях in vitro на изолированных тканях сердца и сосуда кролика показано, что индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1. Для сравнения укажем, что индексы вазоселективности других антагонистов кальция много меньше и составляют 193:1 у лацидипина, 95:1 у амлодипина, 6:1 у фелодипина и 3:1 у нитрендипина.
Кроме того, в отличие от других антагонистов кальция лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что его отрицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина и в 667 раз, чем у нитрендипина [16–19,24,25].
Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать самым безопасным из доступных антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Клиническая фармакология
лерканидипина
При приеме внутрь лерканидипин быстро всасывается в тонком кишечнике. В течение 1–1,5 часов его плазменная концентрация достигает максимума. Несмотря на это, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется постепенно. Для максимального проявления его антигипертензивного эффекта может потребоваться до 2 недель. Это объясняется медленным накоплением лерканидипина в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Совместный прием с пищей, богатой жирами, примерно в 3 раза увеличивает биодоступность лерканидипина. Поэтому препарат рекомендуется принимать, по крайней мере, за 15 минут до еды [15,16,24].
Лерканидипин циркулирует в крови в основном в прочной связи с белками плазмы крови (>98%). Объем его распределения составляет 2–2,5 л/кг.
Период полужизни лерканидина значительно короче, чем у других антагонистов кальция третьего поколения, и составляет от 2 до 5 часов. Тем не менее его антигипертензивное действие превышает 24 часа, что объясняется постепенным вымыванием препарата из депо в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Единственный путь элиминации лерканидипина из организма – метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохромных изоферментов P–450 3A4. Не обнаружено клинических значимых взаимодействий препарата ни с ингибитором цитохромных изоферментов P–450 циметидином, ни с такими субстратами для этих изоферментов, как метопролол или мидазолам. Тем не менее рекомендуется проявлять большую осторожность в тех случаях, когда лерканидипин назначается совместно с ингибиторами цитохромных изоферментов (например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, флюоксетином) или с индукторами (дифенином, карбамазепином или рифампицином), или же субстратами (амиодароном, астемизолом, диазепамом, терфенадином, хинидином и др.).
Основные параметры фармасокинетики лерканидипина незначительно изменяются у больных с умеренной почечной недостаточностью или циррозом печени. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек или печени. Однако применение лерканидипина противопоказано больным с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.) или выраженном нарушении функции печени. Кроме того, как было сказано, требуется осторожность при совместном назначении лерканидипина с ингибиторами или индукторами цитохромных изоферментов [15,16,24].
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает сосудорасширяющее действие, в основе которого лежит его способность тормозить активность кальциевых каналами L–типа в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Лерканидипин вызывает дилатацию не только периферических (системных) артерий, но и коронарных, мозговых, почечных артерий. В результате при его назначении не только снижается артериальное давление (АД), но и улучшается регионарное кровообращение [15,24].
Вазодилатирующее действие лерканидипина на периферические артерии более выражено при артериальной гипертензии, чем у лиц с нормальным АД. В дозах не менее 10 мг/сут. он вызывает достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД у больных гипертонической болезнью. Несмотря на вазодилатацию периферических артерий терапия лерканидипином не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы. Как частота сердечных сокращений (ЧСС), так и плазменные уровни норадреналина при лечении лерканидипином не изменяются.
У больных гипертонической болезнью лерканидипин вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления; систолическая функция левого желудочка при этом не изменяется, а диастолическая функция улучшается [15,24].
При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно–функциональные изменения в сосудистой стенке, вызываемые артериальной гипертензией. В частности, он вызывает обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, увеличивает просвет резистивных артерий и ослабляет эндотелиальную дисфункцию.
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает выраженное антиишемическое (антиангинальное) действие. Кроме того, он может ослаблять ишемически–реперфузионное повреждение миокарда. В отличие от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин оказывает кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксислительный стресс и ослаблять коронарновазоконстрикторное действие эндотелина–1 [15,26,27]. Антиишемические эффекты лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС. В отличие от короткодействующих антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин лишен какого–либо проишемического действия. По данным специального исследования, электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились во время лечения лерканидипина у 1,9% больных и исчезли у 4,0% больных. Для сравнения: при назначении плацебо электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились у 2,1% больных и исчезли у 1,4% больных.
Лерканидипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, однако в экспериментальных исследованиях он предупреждает развитие атеросклероза. Антиатерогенное действие лерканидипина не зависит от его влияния на уровень АД и плазменные концентрации липопротеидов или апопротеинов.
У больных с сахарным диабетом он не оказывает неблагоприятного влияния на уровни глюкозы, а по некоторым наблюдениям, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение уровней глюкозы натощак и концентрации гликозилированного гемоглобина [15,24].
Терапевтическое применение
лерканидипина
Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. При лечении артериальной гипертензии важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо– и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные.
Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10 и 20 мг/сут. он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [15,24].
Для лерканидипина, как и для других антагонистов кальция третьего поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 недели терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее чем через 2 недели после начала терапии.
После 4 недель терапии в дозе 10–20 мг/сут. лерканидипин снижает систолическое АД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и диастолического АД – на 10–25 мм рт.ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение диастолического АД у 50–86% больных или его нормализацию более чем у 30–63% больных с мягкой или умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивная эффективность препарата увеличивалась с повышением дозы с 10 до 20 мг/сут. Как и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, лерканидипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией. В двойном слепом исследовании M. Bargballo и соавт. [28] показали, что у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией лерканидипин в дозе 10—20 мг/сут. снизил систолическое АД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо систолическое АД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а диастолическое АД практически не изменилось. Через 8 недель терапии различия между группами больных в средних уровнях систолического и диастолического АД были достоверными (р 
07.10.2006 Применение нитратов у больных стабильной.
Нитраты применяются для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 125 л.
Из школьных уроков географии мы знаем, что Гренландия – крупный остров, покрытый льд.