летрозол или фемара что лучше
Летрозол или фемара что лучше
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ГОРМОНОТЕРАПИИ ЛЕТРОЗОЛОМ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Приведен обзор последних международных клинических испытаний летрозола (Фемары) в различных режимах при гормонрецепторположительном раке молочной железы (РМЖ) ранних стадий у пациенток в постменопаузе: летрозол – первый и единственный препарат, одобренный Комиссией ASCO для «посттамоксифенового» лечения в продленных адъювантных условиях; в адъювантном и неоадъювантном режимах летрозол существенно превосходил тамоксифен.
Как было отмечено в Международном экспертном соглашении, принятом на 9й Международной конференции в СентГалене (Швейцария), по первичному лечению раннего рака молочной железы (РМЖ) (Annals of Oncology, 2005) заболеваемость РМЖ продолжает повышаться во всем мире, в то же время смертность, связанная с ним, снижается во многих развитых странах, что отражает возросшую информированность, раннее выявление заболевания и повышение качества лечения. Одним из важнейших направлений в оптимизации лечения пациенток с РМЖ является разработка подходов, позволяющих минимизировать острую и отсроченную токсичность без снижения эффективности лечения. Согласно выводам Международного экспертного соглашения (СентГален, 2005) выбор адъювантной терапии должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациенток и в соответствии с оценкой потенциальной чувствительности опухоли (эндокринный ответ — экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (РR)) к гормонотерапии (ГТ). Этот аспект представляется наиболее важной инновацией конференции 2005 года. Рекомендовано, чтобы при потенциальной чувствительности РМЖ к ГТ последнюю предлагали в качестве первичной терапии, с добавлением химиотерапии (ХТ) лишь в некоторых группах пациенток среднего и высокого риска. ХТ рекомендовано назначать при гормонрецепторотрицательном статусе опухоли, ХТ в комбинации с ГТ — пациенткам, относящимся к категории неопределенного ответа на ГТ.
Интересно отметить, что ГТ играла важную роль
при лечении больных РМЖ задолго до начала применения ХТ. Овариэктомию начали использовать у больных РМЖ в предклимактерическом возрасте более 100 лет назад, через 50 лет дополнительно стали выполнять адреналэктомию и гипофизэктомию у пациенток в постклимактерическом возрасте. Период современной ГТ начался после появления первого поколения антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, Там) и ингибиторов ароматазы (нестероидный ингибитор — аминоглютетимид).
В 1984 г. появилось сообщение о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы (ИА) 2го поколения; появление большинства современных препаратов для ГТ РМЖ относится к концу 80х годов. Они могут быть разделены на 3 основных класса: селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM), «чистые» или стероидные антиэстрогены и ИА (нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — фарместан, экземестан)) [1, 2].
Адъювантная ГТ приводит к значительному
улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости пациенток с операбельным РМЖ. В течение многих лет лечение Там было стандартной терапией для женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ [3]. В декабре 2001 г. на симпозиуме по РМЖ в СанАнтонио были представлены предварительные результаты первого многоцентрового исследования ATAC, в котором применяли не только Там, но и ИА (Там, анастрозол; раздельное применение или их комбинация) [4]. При появлении нового терапевтического подхода Американское общество клинической онкологии (ASCO) образовало Комиссию по технологической оценке для разработки руководства для врачей и пациентов относительно применения ИА в качестве адъювантного средства. Начальный отчет комиссии был опубликован в 2002 г., с тех пор аналогичные отчеты ежегодно обновляются [5].
ИА 3го поколения согласно результатам мно
гочисленных рандомизированных многоцентровых исследований «бросили вызов» прежнему «золотому стандарту» ГТ — Там [1, 2, 5, 6, 7]. В частности анастрозол и летрозол (ФЕМАРА, «Новартис Фарма Сервизес АГ») экстенсивно оценивались при лечении пациенток с метастатическим РМЖ [8, 9] и были утверждены в США Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для 1-й и 2-й линии терапии при гор-
монрецепторположительном метастатическом РМЖ. Оба препарата превосходили Там по различным клиническим параметрам. Летрозол более выражено снижал уровень эстрогенов [10], вызывал статистически более высокую степень общего ответа, однако исследуемые препараты не имели статистически значимого отличия при оценке времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости [11].
Летрозол (Фемара) одобрен и зарегистрирован в настоящее время во многих странах для лечения распространенного РМЖ у пациенток в постменопаузальный период с прогрессированием болезни после терапии антиэстрогеном, а также для применения в первой линии терапии у пациенток в постменопаузальный период при местнораспространенном РМЖ (с положительным или неизвестным рецепторным статусом) [5, 6, 7].
В настоящее время интенсивно проводят международные клинические испытания эффективности летрозола (Фемары) при применении в продленном адъювантном режиме, в неоадъювантном режиме, а также исследования, направленные на поиск прогностических маркеров для оценки чувствительности РМЖ к этому препарату и мониторинга результатов лечения. Целью данного сообщения является обзор информации о таких исследованиях, их промежуточных или окончательных результатах, а также о требующих решения клинических вопросах применения ИА при РМЖ.
Применение летрозола (Фемары) в продленной адъювантной терапии по поводу раннего РМЖ. В мире насчитывается около 1 млн пациенток в постменопаузальный период, которые получали стандартный адъювантный курс терапии Там в течение 5 лет после операции по поводу РМЖ. Продление адъювантного приема Там более этого срока не сопровождалось дальнейшим улучшением безрецидивной и общейвыживаемости, ив 1995 г. Национальный институт по изучению рака США выпустил клиническую директиву по ограничению длительности адъювантного применения Там 5 годами [12].
Было показано, что у женщин, которые получали Там (5 лет ГТ), в последующие годы наблюдают развитие рецидивов и метастазов РМЖ, новых первичных опухолей, вследствие чего выживаемость продолжает снижаться. Была выдвинута гипотеза, что микрометастатические клетки, являющиеся источником прогрессирования заболевания РМЖ у получавших Там женщин, становятся резистентными к нему, однако могут сохранить зависимость от уровня эстрогенов в организме и, таким образом, частичную уязвимость при ингибировании ароматазы. Период лечения после стандартного адъювантного курса ГТ Там называется продленным адъювантным режимом. Совсем недавно в качестве препарата, применяемого в таком режиме, приблизительно в 25 странах разрешен летрозол (Фемара).
Эффективность Фемары в продленном адъювантном режиме оценена в мультицентровом исследовании МА-17 Национального института Канады по изучению рака (National Cancer Institute of Canada) [12, 13, 14]. Пациентки в постменопаузальном периоде, у которых был диагностирован ER(+) или PgR(+) РМЖ, завершившие адъювантный курс лечения Там (длительностью от 4,5 до 6 лет), были рандомизированы к ежедневному приему летрозола (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение 5 лет. Промежуточный анализ результатов был проведен после среднего периода наблюдения 28 мес (диапазон от 1,5 до 61,4 мес). Первичная конечная точка анализа — безрецидивная выживаемость (БРВ); вторичные точки — выживаемость без метастазов (ВБМ), общая выживаемость, частота возникновения контралатерального РМЖ, токсические эффекты, качество жизни. Выживаемость оценивали с помощью анализа КапланМайера и логарифмических ранговых критериев. 4летняя БРВ для пациенток, получавших летрозол, составила 94,4%, для получавших плацебо — 89,8%. Соответственно относительный риск (ОР) рецидива составил 0,58 (95% ДИ = 0,45–0,76, р [12]. Было объявлено о продлении исследования дополнительно еще на 5 лет с повторной рандомизацией групп по завершении 5летнего курса приема летрозола. Цель этого — оценить долгосрочную эффективность и безопасность летрозола, а также выяснить оптимальную длительность (5 или 10 лет) терапии этим препаратом после стандартного применения Там. Столь длительное (10 летнее) наблюдение за пациентками с гормонрецепторположительным РМЖ после ГТ Там ранее не проводилось. Оценивая в ноябре 2004 г. результаты исследования МА17, комиссия АSCO отметила [5], что для достижения оптимальных результатов адъювантной ГТ у женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ, завершающих 5-летний курс терапии Там, целесообразно рассматривать возможность продолжения лечения таким ИА, как летрозол, как минимум в течение 2,5 лет. Следует подчеркнуть, что в настоящее время летрозол (Фемара) является первым и единственным препаратом, одобренным для «посттамоксифенового» лечения при раннем РМЖ в продленных адъювантных условиях.
Применение летрозола (Фемары) в адъювантном режиме у пациенток в постменопаузальном периоде с ранним РМЖ. В 2003 г. закончен набор пациенток в международном двойном слепом рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы BIG (Breast International Group – I98), в котором проводится сравнение эффективности адъювантного применения Фемары (5 лет) или Там (2 года), а также последовательных режимов применения Там (2 года) и Фемары (3 года) или наоборот. В исследование включены более 8 тыс. пациенток в постменопаузальном периоде после радикального удаления (квадрантэктомия или люмпэктомия) первичной ЕR(+) и/или РR(+) опухоли молочной железы (Т13N02M0). Анализ результатов адъювантной ГТ, проведенный при среднем периоде наблюдения 26 мес, показал, что применение Фемары (2,5мг/сут 1 раз в день, ежедневно) значительно снижало риск развития рецидива РМЖ (на 19% по сравнению с Там, р = 0,003); а также риск метастазирования (на 27%, р = 0,0012).
Применение летрозола (Фемары) в неоадъювантном режиме у пациенток с ранним РМЖ в постменопаузальном периоде. Неоадъювантная (первичная) ГТ применяется с теми же целями, что и неоадъювантная ХТ. Эффективность неоадъювантного применения Фемары была оценена в исследовании Р024 (многоцентровое рандомизированное испытание III фазы; исследование завершено). Методом двойного слепого рандомизирования сравнивали объективный эффект применения Фемары и Там у не леченных ранее пациенток в постменопаузальном периоде с ЕR(+) или РgR(+) РМЖ. В исследование были включены 337 пациенток, у которых уровень экспрессии ЕR составлял не менее 10% злокачест
венно инфильтрирующего компонента опухоли. Все пациентки были диагностированы как изначально не соответствующие критериям для проведения органосохраняющей операции (минимальный размер опухоли — 3 см). В течение 4 мес проводили лечение Фемарой или Там. Было показано, что Фемара превосходит Там по показателю регрессии (уменьшение размеров опухоли более чем на 30–50%), клиническим, радиологическим показателям ответа (55 против 36%), а также по частоте возможности проведения последующей органосохраняющей операции (45 против 35%).
Преимущество летрозола оказалось особенно очевидным при суперэкспрессии в опухоли Her2 одновременно с высокой экспрессией ЕR; применение Там при таких опухолях почти не вызывает объективного ответа. Кроме того, по данным иммуногистохимического анализа, ИА более выражено, чем Там, снижал экспрессию маркера пролиферативной активности Кi67, что свидетельствует о более существенном влиянии на клеточный цикл. Вопрос об отдаленных результатах неоадъювантного применения ГТ остается пока открытым. Средний период наблюдения в исследовании Р024 — 4 года, так что в скором времени можно ожидать появление таких результатов. Однако, как было отмечено в редакционной статье J Clin Oncol [15], исследования эффективности неоадъювантной ГТ при РМЖ имеют низкую мощность и требуют проведения метаанализа. Актуальным является поиск маркеров (кроме рецепторов гормонов) для прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную ГТ с помощью ИА в диапазоне 80–90%, а также маркеров для идентификации опухолей, при которых не эффективна ХТ. Путем определения спектра таких маркеров удалось бы достичь реального прогресса в создании нового стандарта лечения посредством неоадъювантной ГТ. В настоящее время подобные исследования при неоадъювантном применении Фемары проводятся в рамках проектов FAST (исследование уровня эстрогенов Е1, Е2, E1S в опухоли), FEMARA (исследование в опухолевой ткани маркеров пролиферации и апоптоза), LETMA-2 (маркеры ответа/резистентности к Фемаре, выявляемые мультиплексным анализом биопсий опухоли), FRAGRANCE (исследование корреляции экспрессии Her2, EGFR, Bcl-2, AIBI, MTA1s, уровней ароматазы и других биологически активных белков в опухоли с ответом последней на неоадъювантную ГТ).
Информацию о результатах клинических исследований летрозола можно резюмировать следующим образом. Летрозол (Фемара, «Новартис Фарма Сервизес АГ») является основным (наиболее широко исследуемым и назначаемым) ИА, который принимается1 раз в день, доступен в настоящее время в более чем 90 странах мира. В 57 странах, включая страныучастники ЕС и США, Фемара одобрена для применения в продленной адъювантной терапии по поводу раннего гормонрецепторположи
тельного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде, завершивших стандартный курс адъювантной терапии Там. Фемара показана также в качестве препарата 1й линии терапии пациенток в постменопаузальном периоде с рецепторположительным или рецепторнеизвестным местнораспространенным или метастатическим РМЖ, а также для лечения пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ при прогрессировании болезни после терапии антиэстрогеном. Есть данные об эффективности неоадъювантного применения Фемары у пациенток в постменопаузальном периоде с гормонрецепторположительным РМЖ, не соответствующим критериям проведения органосохраняющей операции.
В проведенных клинических испытаниях наиболее распространенными побочными событиями, отмечаемыми при приеме Фемары, были приливы, артралгия/артриты и миалгия. Другие, часто отмечаемые реакции — тошнота, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, периферические отеки, головная боль, головокружение, рвота, диспепсия, запор, диарея, алопеция, потливость, сыпь, боль в костях, увеличение массы тела, остеопороз и перелом костей. Однако в целом при сравнении Фемары с плацебо нет существенных различий в симптомах, влияющих на качество жизни. Фемара противопоказана женщинам в пременопаузальный период, в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к данному препарату или какомулибо из его ингредиентов.
Применение ИА связано с остеопорозом и риском переломов, обусловленных снижением уровня эстрогенов. Потеря костной ткани, связанная с ИА, может представлять собой состояние предотвратимое и поддающееся лечению. Данные клинических испытаний указывают, что использование бисфосфонатов эффективно для сохранения плотности костей у пациенток с РМЖ, получающих ГТ и искусственно переведенных проводимой терапией в менопаузальный период [16, 17, 18]. На основании недавно полученных результатов и текущих исследований, бисфосфонаты могут стать обычной составной лечения пациенток с РМЖ ранних стадий [19]. В настоящее время проводят клинические исследования (US 32: Z-FAST, набор пациенток закончен в сентябре 2003 г.; ZO-FAST, набор закончен в ноябре 2004 г.) адъювантного применения летрозола (Фемары) и золедроновой кислоты (Зометы), в постменопаузальный период у пациенток, прооперированных по поводу ER(+) и/или PgR(+) РМЖ I, II, IIIА стадии.
По мнению комиссии ASCO по технологической оценке имеются также следующие важные не решенные вопросы применения ИА, которые будут адресованы текущим исследованиям и дополнительному последующему наблюдению. 1. Действительно ли ИА наиболее эффективны, если их применяют в
качестве начальной терапии, или их следует применять после воздействия Там? Как долго следует принимать Там перед переходом на ИА? 2. Что входит в долгосрочную токсичность и риски, связанные с применением ИА? Могут ли эти риски измениться при других видах медицинского вмешательства?
Летрозол или фемара что лучше
После оперативного лечения, лучевой терапии и химиотерапии рака молочной железы сохраняется риск рецидива этого заболевания. Так как рост рака молочной железы зависит от действия эстрогенов, долговременное снижение риска рецидива опухоли может быть обеспечено проведением адъювантной эндокринотерапии, направленной на подавление эстрогенной активности.
В настоящее время стандартом адъювантной эндокринотерапии после оперативного лечения рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестерона у больных в постменопаузальном периоде является назначение модулятора эстрогенных рецепторов тамоксифена в течение 5 лет. По имеющимся данным, это снижает риск рецидива заболевания на 47%, а связанной с ним смертности – на 26% [1].
Важно отметить, что увеличение продолжительности лечения тамоксифеном более 5 лет связано с увеличением риска осложнений (рак тела матки, тромбоэмболия и др.) и даже ассоциируется с ухудшением результатов лечения [2,3]. Это объясняется тем, что тамоксифен является не только антагонистом, но и парциальным агонистом рецепторов эстрогена. При определенных обстоятельствах он может стимулировать эффекты эстрогенов, в результате чего потенциальная противоопухолевая активность этого препарата ослабевает. Кроме того, существует проблема развития резистентности к тамоксифену при его длительном применении. Учитывая все эти данные, Национальный институт рака США рекомендует ограничивать назначение препарата 5 годами (за исключением клинических испытаний).
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают ингибиторы ароматазы (эстрогенсинтетазы), в частности, Фемара (летрозол) [4,5]. Обладая высокой противоопухолевой активностью и незначительными побочными эффектами, Фемара постепенно вытеснила мегестрола ацетат из второй линии эндокринотерапии при метастазах рака молочной железы; в последующем было установлено, что при применении в первой линии эндокринотерапии Фемара обеспечивает сходные с тамоксифеном лечебные результаты, но превосходит последний с точки зрения переносимости.
Одновременно было установлено превосходство Фемары перед тамоксифеном при неоадъювантной эндокринотерапии (по частоте эффекта и времени его наступления).
Все эти данные позволили предположить, что у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы, использование Фемары способно разрешить проблемы, связанные с невозможностью проведения адъювантной терапии тамоксифеном более 5 лет. Указанному вопросу было посвящено крупное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (Goss P. и соавт), результаты которого 6 ноября 2003 г. были опубликованы в New England Journal of Medicine [6].
В этом исследовании летрозол (Фемара) назначался женщинам в постменопаузе, оперированным по поводу ранних стадий рака молочной железы и завершившим 5-летний курс стандартной адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном в дозе 20 мг.
В исследование было включено 5187 больных (средний возраст 62,2 года), рандомизированных к приему Фемары в дозе 2,5 мг в день (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение следующих 5 лет.
На момент начала исследования пациентки, вошедшие в группы Фемары и плацебо, практически не отличались по возрасту (62,4 и 60,0 лет; 33% и 34% в возрасте 50-59 лет; по 58% >=60 лет) и времени наступления менопаузы (по 76% в возрасте >=50 лет). Адъювантная химиотерапия в обеих группах ранее проводилась у 46% женщин, адъювантная лучевая терапия – у 60% и 59%. Метастазы в регионарные лимфоузлы при операции были обнаружены у 46% больных в обеих группах. Положительные рецепторы эстрогена и/или прогестерона определялись у 98% женщин из групп Фемары и плацебо.
Таким образом, не было обнаружено различий в характеристиках больных между группами.
Первый промежуточный анализ результатов исследования, проведенный на момент, когда средний срок наблюдения за больными составлял 2,4 года, показал, что рецидив болезни или появление рака второй молочной железы имели место у 132 женщин в группе плацебо и только у 75 – в группе Фемары (отношение риска 0,57; р = 0,00008).
Рецидив болезни наблюдали у 106 (4,1%) больных в группе плацебо и у 61 (2,4%) – при лечении Фемарой, т.е. риск рецидива снижался на 43%. Особенно значительно под влиянием данного ингибитора ароматазы уменьшалась частота метастазов в кости.
Новая первичная опухоль во второй молочной железе развилась у 26 (1%) больных в группе плацебо и у 14 (0,5%) – в группе, получавшей Фемару, т.е. при применении Фемары риск развития новой опухоли снижался на 46%.
4-летняя выживаемость составила 93% при приеме Фемары и 87% в группе плацебо. Количество смертей от рака молочной железы в группе Фемары было почти в 2 раза меньше, чем в группе плацебо (9 и 17 соответственно).
При лечении Фемарой редко отмечались побочные эффекты: незначительные приливы, артрит, артралгия, миалгия. Не наблюдалось учащения остеопороза и костных переломов.
Таким образом, у больных раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получивших адъювантную эндокринотерапию тамоксифеном в течение 5 лет после оперативного лечения, назначение Фемары в дозе 2,5 мг ежедневно повышает выживаемость и достоверно снижает риск рецидива болезни или развития рака второй молочной железы. Результаты исследования свидетельствуют о безопасности такого лечения.
Эти данные в совокупности с результатами других исследований, позволяют предположить, что современные стандарты эндокринотерапии рака молочной железы у больных в постменопаузальном периоде в ближайшее время будут изменены. Очевидно, что результаты исследования Goss Р. и соавт. будут иметь первостепенное значениен для формирования этих стандартов. Не вызывает сомнения, что новые данные по применению Фемары, полученные практическими онкологами, смогут содействовать улучшению результатов лечения больных раком молочной железы.
Литература
Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы
В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)
Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.
Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.
Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.
Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.
Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.
В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.
Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.
Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.
Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).
В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.
Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.
Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).
Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).
Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.
В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.
Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.
Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).
Первичная (up-front) стратегия
Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).
Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).
«Переключающая» (switch) стратегия
Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).
«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).
Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).
Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.
Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).
Побочные эффекты эндокринотерапии
Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.
Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.
При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.
В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.
Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).
Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).
В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.
Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).
При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).
В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р