левоноргестрел что это за гормон его свойства
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ (LEVONORGESTREL) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.
Фармакокинетика
Показания активного вещества ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).
Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Побочное действие
Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.
Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).
Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).
Особые указания
С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.
При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.
У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.
Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.
При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.
При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.
Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.
Левоноргестрел: ренессанс безопасности и доступности. Марченко Л.А.
Вера Петровна Сметник, профессор, доктор медицинских наук:
– Я с удовольствием предоставляю слово, хочу просить уважаемую Ларису Андреевну Марченко, все вы знаете Ларису Андреевну, профессор нашего отделения гинекологической эндокринологии. Название доклада очень специфическое: «Левоноргестрел: Ренессанс доступности и безопасности».
Лариса Андреевна Марченко, профессор:
– Уважаемые коллеги! Надо сказать, что оральные контрацептивы относятся к наиболее изученным и безопасным препаратам вообще и гормональным препаратам, в частности, потому что мы назначаем их для регуляции рождаемости абсолютно здоровым женщинам в репродуктивном возрасте. И на сегодняшний день понятно, 80 миллионов женщин во все мире пользуются этими средствами. Что касается частоты использования гормональной терапии, то, к сожалению, Россия, как всегда, на третьем месте, но, к сожалению, с конца. И радует только то, что за нами Япония – такая высокоразвитая страна. Вот огромное количество препаратов, которые представлены на российском рынке, и как же разобраться нам в этих препаратах, что же назначить сегодня нашим пациентам. Мы образно показали все эстрогены и гестагены, которые входят в состав оральных контрацептивов, и видите, микрофоллин как ненатуральный, как синтетический этинилэстрадиол исполняет роль, по-видимому, барьерной акулы, его больше всего боятся, и несколько в сторонке уже появился и натуральный эстроген, который входит в состав оральных контрацептивов. И огромное количество различных гормональных гестагенов, которые представлены на сегодняшнем рынке.
И в зависимости от того, какой гестаген соединен с эстрогеном, и появляется оригинальный препарат или дженериковский препарат. Мы хорошо знаем, что гормональные препараты на сегодняшний день используют не только по основному своему показанию, предохранение от нежелательной беременности, но благодаря большому количеству лечебных эффектов прогестагенов и, прежде всего, прогестагенов, мы на сегодняшний день уже отошли от огромного количества дисфункциональных маточных кровотечений. Вера Петровна поддержит меня, мы не видим уже при синдроме поликистозных яичников такого высокого процента гиперпластических процессов эндометрия. Мы не видим перехода гиперплазии при этой патологии в рак эндометрия. Мы идеально умеем лечить пациенток с дисменореей, с предменструальным синдромом. Мы вторглись в новую область, мы лечим и ревматоидные процессы, мы лечим анемию, и это все положительные лечебные эффекты прогестагенов, которые теоретически позволили бы нам продвинуться на рынке оральных контрацептивов. И я думаю, со временем все-таки от этих пресловутых 4-7% использования этих препаратов в России мы отойдем и приблизимся, по крайней мере, к Германии, где каждая третья женщина получает оральный контрацептив.
Но что же останавливает наших пациенток? Побочные эффекты прогестагенов. И, безусловно, вы понимаете, нет препаратов, которые бы не имели каких-либо побочных эффектов. И в зависимости от того гестагена, который входит в оральный контрацептив, мы, конечно, на заре оральной контрацепции видели и acne vulgaris. А наши пациентки, которые приходят, у них заказ единый всегда бывает: надо, чтобы препарат, оральный контрацептив не дал им ощущения нагрубания молочных желез, чтобы не было прибавки в весе, чтобы не было головных болей. То есть надо было создавать новые и новые гестагены, которые были бы лишены ненужных глюкокортикоидных, андрогенных свойств. И, в общем-то, на сегодняшний день эта проблема решена, и левая половина этого прогестагенного дерева показывает идеальные с точки зрения фармакологов гестагены, которые были созданы на протяжении последних 10-15 лет, и мы воочию видели, и вы видели это. И, казалось бы, что гестагены и оральные контрацептивы стали абсолютно безопасными, и мы, в общем-то, во многом забыли те принципы, по которым мы их назначали. Мы стали назначать оральные контрацептивы женщинам полным, курящим, мы не стали подробно изучать их анамнез. И, естественно, все чаще и чаще стали появляться указания, особенно в СМИ, о неблагоприятных эффектах оральных контрацептивов. И это, в общем-то, в какой-то мере иногда и приводило к тому, что наши пациентки стали бояться оральной контрацепции. Но мы должны всегда помнить оценки риска и пользы.
Посмотрите, на 10 тысяч женщин, как часто в повседневной жизни ее ждет какое-то тромботическое осложнение. Практически 2 случая на 10 тысяч, и не видны эти нижние темные риски. Эта величина увеличивается в 2 раза у пользователей современных оральных контрацептивов, притом, что мы сейчас широко в последние годы внедряли оральные контрацептивы-гестагены, которые относились к гестагенам третьего и четвертого поколения. Они именно обладали положительными лечебными действиями, антиминералокортикоидным эффектом, лишены были глюкокортикоидных эффектов, андрогенных эффектов, а тромбозы, тем не менее, возникали, в чем же дело? И посмотрите, какой риск тромбозов во время абсолютно физиологической ситуации, к которой стремится каждая женщина, это беременность. Резко увеличивается риск тромбозов при этом физиологическом состоянии. Итак, мы с вами сегодня четко видим, что на фоне оральных контрацептивов риск тромбозов увеличивается по сравнению с женщинами, которые не используют оральные контрацептивы, в 2 раза, в то время как в период беременности этот риск увеличивается в 6 раз.
Но, опять, я не хочу пугать вас, я хочу подчеркнуть, как фатальное событие этот риск очень невелик по отношению к когорте женщин, у которых его нет, на 10 тысяч считается. Но почему же возникают все-таки эти осложнения, которые мы стараемся избежать, потому что как во время беременности, так и на фоне приема оральных контрацептивов, идет активация проантикоагулянтного звена гемостаза, это неизбежно, падает антикоагулянтный потенциал, и в большей степени надо обратить внимание и запомнить понятие, снижается резистентность к антитромбину III. И очень имеет большое значение снижение уровня PAI, снижение TAP1 и других показателей, о которых необходимо помнить. И на сегодняшний день мы говорим, что на фоне оральных контрацептивов начинает формироваться некое состояние, которое приближает женщину по состоянию ее гемостаза к носительницами гетерозиготной мутации, лейденской мутации, когда есть мутация в пятом факторе. И это обусловлено тем, что появляется резистентность к активированному протеину С. И надо об этом помнить, особенно когда мы используем оральные контрацептивы, как ни странно, третьего поколения, в состав которых входят гестагены с особыми положительными лечебными действиями, мы усиливаем этот эффект и получаем двойной нокаут.
И поэтому очень важно женщинам, которым мы стараемся назначить самые благоприятные, с нашей точки зрения, гормональные препараты, обязательно изучать их анамнез, и если появляются малейшие указания на какие-то неблагоприятные тромботические осложнения в анамнезе у этих пациенток, обязательно рекомендовать исследование на носительство наследственных тромбофилий, прежде всего. Естественно, понятно, носителям лейденской мутации вы никогда не назначите оральные контрацептивы, но имеет значение в данной ситуации полиморфизм гена PAI и полиморфизм TAP1. Это необходимо помнить нашим пациентам, потому что на примере гомозиготного носительства, лейденской мутации мы видим, что при этой ситуации риск развития тромбозов на фоне оральных контрацептивов с 6,9 раз увеличивается до 35 раз. И понятно, все как раз эти фатальные неприятности и возникают у наших пациенток, если их обследовать по принципу случай-контроль, мы выявим обязательно какие-то нарушения в системе гемостаза. И не далее буквально чем несколько дней тому назад у нас был консилиум, мы с Верой Петровной участвовали в нем, когда пришла к нам пациентка от нейрохирургов, у которой по абсолютным показаниям… У нее было четыре апоплексии яичников, и два раза закончилась эта ситуация оперативным вмешательством на яичнике. И в этой ситуации ей назначили оральные контрацептивы, на этом фоне развились головные боли, шаткость походки.
К сожалению, врачи не обратили на это внимание, она попала к нейрохирургам, ей сделали МРТ и нашли тромбоз поперечного венозного синуса. И когда постфактум мы уже посмотрели ее, у нее был полиморфизм гена PAI. Естественно, тут же был отменен препарат, но возник вопрос, а что же делать. Будут опять апоплексии, как мы сможем бороться с этими апоплексиями, которые у нее в анамнезе в ее 26-летнем возрасте уже четвертый раз были. Это сложный вопрос, который должны решать доктора. И, по-видимому, надо, конечно, отказываться в некоторых ситуациях от приема оральных контрацептивов, но это должна быть только весомая ситуация. Мы знаем сегодня, что оральные контрацептивы третьего поколения, гестагены в которых входят, по сравнению со вторым, к сожалению, в 1,7 раз повышают риск тромбозов. И хорошо изученный левоноргестрел, который входил в гестагены на заре нашей профессиональной юности, на сегодняшний день все лучше и лучше зарекомендовал себя в клинике. И мы склоняемся к этим препаратам с безопасным левоноргестрелом в составе оральных контрацептивов, потому что, создавая новые гестагены и новые оральные контрацептивы, мы стремились создать дополнительную эстрогенность оральных контрацептивов, чтобы получить положительное действие за счет повышения уровня половые стероиды связывающего глобулина. Но, к сожалению, эта дополнительная эстрогенность и привела к этим неблагоприятным эффектам. В то время как левоноргестрел как представитель гестагена второго поколения обладает мощным антиэстрогенныым эффектом, нет дополнительной эстрогенности, поэтому на нем реже бывают тромботические осложнения.
На слайде показано, что на дезогестреле в сравнении с левоноргестрелом у дезогестрела, конечно, лучше эффект в плане снижения свободного тестостерона, антиэстрогенного эффекта за счет того, что резко повышается уровень половые стероиды связывающего глобулина в 3 раза. В то время, как на левоноргестреле этого нет, и поэтому на нем-то и значительно реже возникает развитие тромботических осложнений, потому что на нем не формируется усиление резистентности к активированному протеину С. Венозные тромбозы – это серьезная ситуация или нет? Я должна сказать, что как-то к этой теме до того, как появились обзоры эпидемиолога скандинавского Лидегаарда, не было такого прицельного внимания. Но им была опубликована работа, мета-анализ, где проанализировали работы с 2001 по 2009 год. И он первый нацелил общественность медицинскую на то, что именно на препаратах левоноргестрела событий тромботических в 2 раза меньше, нежели на наших, в общем-то, любимых дозогестреле и гестодене, которые мы, конечно, шире назначали, потому что думали, что эти гестагены более безопасны. И особенно такой конфликт яркий интересов возник в этом году в Копенгагене, когда была мощная дискуссия между фармакологами, экспертами.
Естественно, в этот конфликт вовлечены невольно и больные, и врачи, мы с вами, потому что два таких монстра как Лидегаард и Дингер профессор были инициаторами дискуссии, что же назначать, какие сегодня гестагены в составе орального контрацептива, второго или третьего, или четвертого поколения, что лучше. Но должна сказать вам, что даже председателю было трудно поддерживать порядок в зале, потому что четкого ответа в результате этой дискуссии получено не было. И поэтому все ждут поездки в Лиссабон в этом году в июне, где-то май, конец, июнь. Эти два серьезных исследователя, эпидемиолога дали слово, что они за эти полгода серьезно будут разбираться в этой проблеме, и мы с вами все-таки скажем, что увеличивается риск развития тромбозов на гестагенах нового поколения. Да, кстати, говоря о той пациентке, которую я привела в виде примера. К сожалению, у нее на «Жанине», на диеногесте эти тромботические осложнения возникли, а ранее она получала «Ярину». Но я думаю, что все трудности этой ситуации заключались в том, что больная четко жаловалась на протяжении года на эти головокружения, боли головные, шаткость походки, и ей не снимали оральные контрацептивы, и возникло это неблагоприятное осложнение. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях левоноргестрел считается золотым стандартом при тестировании препаратов, прогестагенов в плане возможных развитий тромботических осложнений. Мы должны помнить это и подходить к этому препарату…
Недаром лекция называется «Ренессанс», потому что левоноргестрел обладает хорошим прогестагенным действием, антиандрогенным действием достаточно хорошим, уже никто не говорит о дополнительных андрогенных эффектах на этих препаратах. Он не связывается практически глюкокортикоидными рецепторами, к сожалению, не обладает мощным антиминералокортикоидным эффектом, и очень слабым эстрогенным эффектом обладает, но, в общем, достаточно современный гестагенный препарат. Поэтому в последних статьях 2012, 2013 года прагматичные наши коллеги из Германии показывают, что они все чаще и чаще начинают выписывать оральные контрацептивы, в состав которых входит левоноргестрел, девочкам 12-15 лет, потому что они нуждаются в самых безопасных препаратах в этом возрастном периоде. По-видимому, нам надо с них тоже брать пример. Опять же, подчеркиваю, миф об андрогенизации на фоне левоноргестрела на сегодняшний день развеян, потому что многое было взять из экспериментальных работ, что нельзя экстраполировать на женскую популяцию. То же касается исследований, которые показали, что нет прибавки в весе, нет головных болей, нет отечностей, нет нагрубания молочных желез на этом гестагенном препарате. И дополнительные самые главные неконтрацептивные эффекты левоноргестрела.
Сейчас у нас на рынке «Оралкон», препарат низкодозированный, 30 микрограмм этинилэстрадиола и 150 микрограмм левоноргестрела, который не только обладает эффектом регуляции рождаемости, но и на сегодняшний день мы пользуемся им при патологии аномальных маточных кровотечениях, при такой патологии, как овуляторная дисфункция. И наравне с уже хорошо зарекомендовавшим препаратом, системой «Мирена», и препаратом «Клайра», который рекомендован и для больных с дисфункциональным, как сейчас правильнее говорить, аномальными маточными кровотечениями, «Оралкон» также широко представлен на нашем рынке. И несмотря на то, что это неоригинальный препарат, тем не менее, он хорошо проверен, об этом будет разговор, мой коллега на следующей лекции представит этот материал. И уже известно, что объем маточных кровотечений на «Оралконе» уменьшается в 2 раза, и он практически такой дает эффект, как и транексамовая кислота, как негормональный препарат, конечно, уступая «Мирене», это мы должны сказать, но это совершенно другой подход к лечению. Поэтому на сегодняшний день и в России, как ни странно, но я это приятно, что в 2013 году каждая пятая женщина уже пользовалась оральными контрацептивами, в состав которых входил левоноргестрел, в то время как согласно данным, правда, 2007 года в мировой практике этот препарат использовала каждая третья женщина.
Поэтому, безусловно, если подойти к практическим рекомендациям Европейского общества по контрацепции и Российского общества по контрацепции, мы должны сказать, да, тромботические осложнения – это достаточно серьезные осложнения, но опять подчеркиваю, редкие. Но чтобы не было ситуаций неприятных, надо, конечно, пользоваться медицинскими критериями приемлемости препаратов, которые разработаны и нашей ассоциацией по оральной контрацепции, и Всемирной организацией здравоохранения. Безусловно, мы знаем, что мы назначаем с учетом подъемов давления, мы никогда не имеем права оральные контрацептивы назначать женщинам, которые страдают гипертензией тяжелой. И, к сожалению, контролируем, согласно инструкции, подъемами давления: высокие подъемы давления – прерываем. У нашей пациентки также, я забыла сказать, стали подъемы давления в 26 лет, 150, она стала отмечать транзиторную гипертензию, но все-таки, коль у нее появились головные боли, это должно было насторожить врачей и, конечно, раньше следовало прекратить прием препаратов и исследовать ее на наследственные тромбофилии. Это основное, что я хотела сказать.
Мирена® (20 мкг/24 ч)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Внутриматочная система, 20 мкг / 24 часа
Состав
Одна внутриматочная система содержит
Описание
Внутриматочная система состоит из белого или почти белого резервуара с препаратом, установленного на полиэтиленовом Т-образном корпусе. Резервуар с препаратом состоит из сердцевины 50 % левоноргестрела и
50 % эластомера полидиметилсилоксана, покрытой мембраной из полидиметилсилоксана. Т-образный корпус имеет петлю на одном конце и два плеча на другом конце. К петле прикреплены нити для удаления систе-мы. Поверхность системы без видимых примесей.
Фармакотерапевтическая группа
Другие препараты для лечения гинекологических заболеваний. Контрацептивы для местного применения.Внутриматочные контрацептивы.
Пластиковые спирали с прогестагенами
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Согласно исследованиям сывороточных концентраций, выделение левоноргестрела в полость матки начинается сразу после введения Мирены®. Высокая местная экспозиция препарата в полости матки, необходимая для местного воздействия Мирены® на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в сыворотке крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в сыворотке крови более чем в 1000 раз). Начальное высвобождение левоноргестрела в полость матки после установки Мирены® составляет 20 мкг в сутки, а через 5 лет после установки системы составляет 10 мкг в сутки. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела составляет около 14 мкг в сутки.
Вследствие низкого уровня препарата в плазме крови, системные эффекты прогестагена минимальны.
Фармакокинетика левоноргестрела широко изучена и опубликована в литературе. Левоноргестрел после приема внутрь быстро и полностью всасывается с абсолютной биодоступностью, составляющей около 90%.
Левоноргестрел связывается с сывороточным альбумином и с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).
Относительное распределение левоноргестрела (в свободном виде, связанного с альбумином, связанного с ГСПС) зависит от концентрации ГСПС в плазме крови.
Около 1-2% левоноргестрела в сыворотке крови находится в свободном виде, тогда как 42-62% связаны с ГСПС. В процессе использования Мирены®, концентрация ГСПС снижается. Соответственно, в процессе лечения фракция левоноргестрела, связанная с ГСПС снижается, а свободная фракция повышается. Кажущийся объем распределения левоноргестрела составляет около 106 л.
Показано, что масса тела и уровень ГСПС оказывают влияние на концентрацию левоноргестрела в плазме крови, например, низкая масса тела и/или высокий уровень ГСПС повышают концентрацию левоноргестрела в плазме крови. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (от 37 кг до 55 кг) средняя концентрация левоноргестрела выше в 1,5 раза.
У женщин в постменопаузе, использующих Мирену® в сочетании с непероральной эстрогенотерапией, медианная концентрация левоноргестрела в сыворотке крови уменьшается с 257 пг/мл (25-ый – 75-ый процентили: 186 пг/мл – 326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122 пг/мл – 180 пг/мл) через 60 месяцев. При использовании Мирены® одновременно с пероральной эстрогенотерапией концентрация левоноргестрела в сыворотке крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25-ый – 75-ый процентили: 341 пг/мл – 655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ пероральным приемом эстрогенов.
Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3, 5-тетрагидролевоноргестрела. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным изоферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. В метаболизме левоноргестрела также могут участвовать изоферменты CYP2E1, CYP2C19 и CYP2C9, однако в меньшей степени.
Скорость клиренса левоноргестрела из сыворотки составляет приблизительно 1,0 мл/мин/кг. Только незначительная часть левоноргестрела экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты выделяются с мочой и калом в примерном соотношении 1:1. Период полувыведения, главным образом метаболитов составляет примерно 24 часа.
Фармакодинамика
Левоноргестрел это прогестаген c антиэстрогенной активностью, который используется в гинекологии различным образом: как прогестагенный компонент при заместительной гормональной терапии и в пероральных контрацептивах, а также самостоятельно в контрацептивах содержащих только прогестаген («мини-пили») и в подкожных имплантах. Мирена® высвобождает левоноргестрел непосредственно в полость матки. Это позволяет применять очень низкие дозы препарата, поскольку гормон выделяется непосредственно в целевой орган. Таким образом, плазменная концентрация левоноргестрела ниже, чем при использовании других методов контрацепции.
Мирена® оказывает главным образом местное гестагенное действие в полости матки. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При использовании Мирены® наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Утолщение слизистой оболочки цервикального канала предупреждает проникновение спермы в матку. Кроме того местная среда матки и труб яичников подавляет подвижность и функцию спермы, предотвращая оплодотворение. У некоторых женщин происходит угнетение овуляции.
Исследование контрацептивной эффективности Мирены® проводилось в 5 крупных клинических исследованиях с участием 3 330 женщин.
При определении переносимости при длительном приеме была показана хорошая переносимость Мирены® в качестве контрацептива, как и медьсодержащих внутриматочных систем. Частота продолжения дальнейшего использования после первого года составляет примерно 80%.
Использование Мирены® не влияет на фертильность в будущем. После удаления системы фертильность становится такой же, как и до начала использования средств контрацепции. Приблизительно у 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления системы.
Изменения в характере менструаций является результатом прямого действия левоноргестрела на эндометрий и не отображает цикла овуляции. Четкой взаимосвязи между характером выделений и развитием фолликулов, уровнями эстрадиола и прогестерона у женщин с различными менструальными циклами, не прослеживается.
В первые месяцы применения Мирены®, вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия, может наблюдаться первоначальное усиление мажущих кровянистых выделений. Вслед за этим выраженное подавление эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, использующих Мирену®. Скудные менструации часто переходят в олигоменорею или аменорею. При этом функция яичников и уровень эстрадиола в крови остаются нормальными, даже при развитии аменореи.
Мирена® была специально разработана для женщин, нуждающихся в длительной эффективной контрацепции. Мирена® может быть с успехом использована для лечения меноррагии. К концу третьего месяца с момента установки Мирены® у женщин, страдающих меноррагией, объем менструальных кровотечений уменьшался на 62-94%, а к концу шестого месяца на 71-95%. По сравнению с аблацией или резекцией эндометрия Мирена® показала одинаковую эффективность в плане снижения менструальной кровопотери на протяжении 2 лет. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. При меноррагии, вызванной подслизистой фибромиомой, эффект от лечения менее выражен. Подобно оральным контрацептивам, Мирена® облегчает также выраженность дисменорреи.
Эффективность Мирены® в лечении меноррагии и в местной прогестагенной терапии при заместительной терапии эстрогенами основана на способности левоноргестрела оказывать влияние на эндометрий, предотвращая пролиферацию эндометрия. За период 12 месяцев исследования не сообщалась о случаях гиперплазии эндометрия. Подобное предупреждение пролиферации было достигнуто у пациенток, использующих эстрогены для приема внутрь, трансдермально или подкожно. Количество левоноргестрела,
высвобождаемого Миреной® достаточно для профилактики эндометрия на протяжении 5 лет.
Эффективность Мирены® в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена. Частота случаев гиперплазии во время терапии только эстрогенами составляет 20%. В клинических исследованиях Мирены® при участии 634 женщин в перименопаузальном и постменопаузальном периоде на протяжении 1- 5 лет наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая гиперплазии эндометрия.
Показания
— лечение идиопатической меноррагии, гиперменореи, дисменореи
— местная терапия прогестагенами при проведении заместительной
Способ применения и дозы
Мирена® устанавливается в полость матки и действует в течение 5 лет.
Рекомендуется, чтобы Мирена® вводилась только врачом, имеющим опыт введения указанной системы и/или прошедшим обучение по введению Мирены®.
Применение Мирены® с целью контрацепции
Мирену® следует устанавливать в полость матки во время менструального кровотечения, в течение семи дней от начала менструации. Система Мирена® может быть заменена новой системой в любой день менструального цикла. Мирена® также может быть установлена в связи с абортом.
Послеродовая установка должна быть отложена до полной инволюции матки, однако ее можно проводить не ранее шести недель после родов. Если инволюция наступает слишком медленно, целесообразно рассмотреть вопрос о введении системы через 12 недель после родов.
При затруднении введения системы или при возникновении необычных болей или кровотечений в процессе установления или после введения Мирены® необходимо немедленно провести гинекологическое обследование и ультразвуковое исследование для исключения перфорации матки. Исследование только тазовой области (включая проверку на наличие нитей) не является достаточным для исключения частичной перфорации стенки матки.
Нельзя применять Мирену® для посткоитальной контрацепции.
При применении Мирены® в качестве контрацепции систему следует удалить через пять лет после установки. Если женщина хочет продолжать использование того же метода, в то же время может быть установлена новая система.
Если беременность нежелательна, у женщин детородного возраста удаление ВМС следует выполнить во время менструации при условии, что менструальный цикл сохранен. Если система удалена в середине цикла, а у женщины в течение предшествующей недели был половой контакт, она подвергается риску беременности, за исключением тех случаев, когда новая система была установлена немедленно после удаления старой.
Применение Мирены® для лечения меноррагии, гиперменореи, дисменореи
Мирену® следует устанавливать в полость матки во время менструального кровотечения, в течение семи дней от начала менструации. Система Мирена® может быть заменена новой системой в любой день менструального цикла.
Применение Мирены® в качестве местной терапии прогестагенами при проведении заместительной эстрогенной терапии
У женщин, находящихся на заместительной гормонотерапии, Мирена® может быть использована в комбинации с оральными или трансдермальными формами эстрогенов без прогестагенов.
Поскольку в первые три месяца после установки Мирены® часто отмечаются мажущие выделения, до введения системы необходимо взять мазок для обследования эндометрия. Если женщина продолжает использовать Мирену® в составе заместительной гормональной терапии, когда нет более необходимости в контрацепции обследование мазка из эндометрия проводят в случае, если кровотечение возникает после начала терапии эстрогенами или развивается позже на фоне проводимой терапии.
Мирена® может быть установлена в любое время у женщин с аменореей, у женщин с сохраненными менструациями установку производят во время менструального кровотечения или кровотечения отмены.
При лечении меноррагии и проведении местной терапии прогестагенами в сочетании с заместительной эстрогенной терапией Мирена® высвобождает достаточное количество левоноргестрела в течение пяти лет для предупреждения пролиферации эндометрия. При замене Мирены® новой системой, она может быть установлена сразу же в полость матки.
Установка и удаление системы
Мирену® удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами. Если нити не видны, а система находится в полости матки, она может быть удалена с помощью узкого острого хирургического зажима. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки или других мер. Установка и удаление ВМС могут быть сопряжены с определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может спровоцировать обморок вследствие вазовагальной реакции или судорожный припадок у больных эпилепсией.
После удаления Мирены® следует проверить систему на предмет целостности. При трудностях с удалением ВМС отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины на горизонтальные плечи Т-образного корпуса, в результате чего они скрывались внутри сердцевины. Как только целостность ВМС подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. Ограничители на горизонтальных плечах обычно предупреждают полное отделение сердцевины от Т-образного корпуса.
При правильной установке Мирены®, проведенной в соответствии с инструкцией по использованию, показатель «неудачи метода» составляет 0,2% в течение 1 года и кумулятивно примерно 0,7% за 5 лет. Риск возникновения беременности может быть повышен в случае экспульсии или перфорации стенки матки.
Инструкции по использованию ВМС и обращению с ней
Мирена® поставляется в стерильной упаковке, которую вскрывают только непосредственно перед установкой внутриматочной системы. При обращении с системой следует придерживаться асептических предосторожностей. При повреждении целостности стерильной упаковки систему использовать нельзя.
Инструкцию по введению смотри в приложении
Специальные инструкции по установке ВМС находятся внутри упаковки.
Терапевтических показаний для применения Мирены® перед наступлением первых менструальных кровотечений нет.
Побочные действия
Побочные эффекты субъективного характера могут появиться в течение первых месяцев после установки Мирены®, однако они обычно исчезают в процессе длительного применения. В дополнение к побочным действиям, перечисленным в разделе «Особые указания», нижеследующие побочные действия были отмечены у пользовательниц Мирены®.
Очень частые побочные действия (более чем у 10% пользователей) включают в себя вагинальные/маточные кровотечения (в том числе мажущие выделения), олигоменорею, аменорею и доброкачественные увеличенные фолликулы.
У женщин репродуктивного возраста, количество мажущих выделений в месяц постепенно снижается с 9 до 4 в течение 6 месяцев применения. После установки Мирены® у 20% женщин через месяц применения, наблюдаются длительные кровотечения (более чем 8 дней). У большинства женщин после этого продолжительность месячных уменьшается, а после 3 месяцев применения только у 3% пользовательниц отмечаются длительные кровотечения. В клинических исследованиях частота аменореи составила 17%, по крайней мере, в течение 3 месяцев в первый год применения Мирены®.
Когда Мирена® используется в комбинации с непрерывной заместительной терапией эстрогенами у большинства женщин в течение первых месяцев лечения отмечаются мажущие выделения или нерегулярные кровотечения.
Однако эти показатели постепенно снижаются, а у 40% пользовательниц выделения и кровотечения полностью останавливаются в течение последних 3 месяцев первого года применения. Нарушения характера кровотечений отмечались чаще в перименопаузе, в сравнении с постменопаузальными женщинами.
Частота доброкачественных кист яичников зависит от использованных методов диагностики и в 7% случаев они регистрировались как побочное действие препарата. Большинство фолликулов не сопровождались какой-либо симптоматикой и исчезали спонтанно в течение 3 месяцев.
Ниже приводятся нежелательные лекарственные реакции, распределенные по классам системы органов в соответствии с MedDRA – Медицинским словарем для регулятивной деятельности, частота которых основана на данных клинических исследований.
— доброкачественные кисты яичников, маточные/вагинальные кровотечения, включая мажущие кровянистые выделения, олигоменорею и аменорею
Часто (≥ 1/100, 36 недель после родов
(95% ДИ: 0,0 – 9,1, n=608 установок)
(95% ДИ: 0,5 – 1,1, n=41910 установок)
Возможно повышение риска перфорации при установке ВМС у женщин с фиксированной ретрофлексией матки.
Повторный осмотр после установки Мирены® следует проводить в соответствии с инструкциями, изложенными в разделе «Медицинское обследование и меры предосторожности». Инструкции по обследованию могут быть обновлены в соответствии с клинической необходимостью при наличии у женщины факторов риска перфорации.
Рак молочной железы
Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы, главным образом эстроген-прогестагенные препараты. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания.
Риск наличия рака молочной железы, диагностированного у пользователей прогестаген-содержащих контрацептивов, вероятно имеет тот же показатель, который, ассоциирован с приемом комбинированных оральных контрацептивов. Однако для препаратов, содержащих только прогестагены, эти данные основаны на меньшей популяции и поэтому менее убедительны, чем данные для КОК. Причинно-следственная связь в этих исследованиях не установлена.
Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, использовавших комбинированные пероральные контрацептивы, выявляется клинически менее выраженный рак молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
Риск развития рака молочной железы повышен у женщин в период менопаузы, использующих системную заместительную гормонотерапию (таблетки или препараты для нанесения на кожу).
Риск выше при применении комбинации эстрогенов с прогестагенами, чем при использовании только эстрогенов. Необходимо тщательно изучить инструкцию по применению эстрогенного препарата, используемого в качестве терапии.
Возможность развития внематочной беременности следует учитывать в случае развития болей внизу живота, особенно если они сочетаются с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Женщины с внематочной беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза подвержены высокому риску развития внематочной беременности.
Абсолютный риск развития внематочной беременности у женщин, использующих Мирену® низкий, поскольку в целом ниже вероятность развития беременности у пользователей Мирены®, в сравнении с женщинами, не использующими какую-либо контрацепцию.
В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании с периодом наблюдения 1 год частота внематочной (эктопической) беременности при применении препарата Мирена® составляла 0,02%. Частота внематочной беременности в клинических исследованиях при применении препарата Мирена® составляла примерно 0,1% в год.
Этот риск ниже, чем у женщин, не использующих какой-либо контрацептив (0,3%-0,5% в год). Тем не менее, при беременности, наступившей на фоне использования Мирены® повышена относительная вероятность развития внематочной беременности.
Если нити для удаления при обследовании не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность.
Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становятся вновь видимыми после очередных менструаций. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удается определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удается, возможно, что произошла перфорация или экспульсия ВМС из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать ультразвуковую диагностику. В случае ее недоступности или безуспешности для определения локализации Мирены® используют рентгенологическое исследование.
Поскольку контрацептивный эффект Мирены® обусловлен главным образом ее местным действием, у женщин детородного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. Кисты яичников были обнаружены примерно у 7% женщин, использующих Мирену®. В большинстве случаев эти кисты не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом контакте.
В большинстве случаев увеличенные кисты исчезают самостоятельно на протяжении двух-трех месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.
Фертильность, беременность и лактация
Мирену® нельзя использовать при беременности или подозрении на нее. Если у женщины во время применения Мирены® возникает беременность, рекомендуется удалить ВМС, так как любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта и преждевременных родов. Удаление Мирены® или зондирование матки могут привести к самопроизвольному аборту. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность искусственного прерывания беременности. Если женщина хочет сохранить беременность, следует проинформировать пациентку о рисках и возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Необходимо исключить внематочную беременность. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о коликообразной боли в животе, сопровождающейся лихорадкой.
Из-за внутриматочного применения и местного действия гормона необходимо принять во внимание возможность возникновения вирилизирующего действия на плод. В связи с высокой противозачаточной эффективностью Мирены® клинический опыт, относящийся к исходам беременности при ее применении, ограничен. Однако женщину следует информировать о том, что на сегодняшний день нет свидетельств о врожденных дефектах, вызванных применением Мирены®, в случаях продолжения беременности без удаления Мирены®.
Ежедневная доза высвобождения левонорестрела на фоне применения Мирены® и его концентрация в плазме крови низкая в сравнении с другими гормональными методами контрацепции. Несмотря на это левоноргестрел был выявлен в грудном молоке.
Около 0,1 % дозы левоноргестрела может поступить в организм новорожденного в процессе грудного вскармливания.
Гормональные контрацептивные средства не рекомендуются как метод «первого выбора» во время кормления грудью, но препараты, содержащие только прогестаген, как полагают, являются следующим выбором после негормональных методов. Считается, что применение любого метода с прогестагеном через шесть недель после родов, не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка. Монотерапия прогестагенами не оказывает влияния на количество и качество грудного молока.
После удаления Мирены® у женщины восстанавливается естественная детородная функция.
Доклинические данные о безопасности
Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при повторном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие специфического риска для людей.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Не проводилось исследований по влиянию препарата на способность управления и использования механизмов.
Передозировка
Форма выпуска и упаковка
Внутриматочную систему, расположенную на конце вставляющего устройства, помещают в стерильную контурную ячейковую упаковку из пленки полиэтилентерефталата, с отслаивающейся полиэтиленовой пленкой посредством нетканого клейкого покрытия.
1 контурную упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять по истечению срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель/Упаковщик
Байер Ой, Финляндия
Pansionte 47, 20210 Turku, Finland
Владелец регистрационного удостоверения
Байер Фарма АГ, Берлин, Германия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара):
ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15
050057 Алматы, Республика Казахстан
тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39
Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства».
ул. Тимирязева 42, павильон 15, бизнес-центр «Экспо-сити», пав. 15
050057, Алматы, Республика Казахстан
тел: +7 701 715 78 46 (круглосуточно)
тел:+7 727 258 80 40, вн. 106 (в рабочие часы)
факс: +7 727 2588 039
Приложение
ИНСТРУКЦИЯ ПО ВВЕДЕНИЮ
Устанавливается только врачом с использованием стерильных инструментов.
Мирена® поставляется вместе с проводником в стерильной упаковке, которую нельзя вскрывать до установки.
Не подвергать повторной стерилизации. Только для однократного применения. Не использовать Мирену®, если внутренняя упаковка повреждена или открыта. Не производить установку Мирены® после истечения месяца и года, указанного на упаковке.
Перед установкой, пожалуйста, ознакомьтесь с информацией по применению препарата Мирена®.
Шкала ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ
Трубка проводника с поршнем внутри
Проведите гинекологическое обследование для установления размера и позиции матки и для исключения любых признаков острых генитальных инфекций, беременности или других гинекологических противопоказаний для установки Мирены®.
Визуализируйте шейку матки с помощью зеркал и полностью обработайте шейку матки и влагалище подходящим антисептическим раствором.
При необходимости воспользуйтесь помощью ассистента.
З Метка ахватите верхнюю губу шейки матки щипцами. Острожной тракцией щипцами выпрямите цервикальный канал. Щипцы должны находиться в этом положении в течение всего времени введения Мирены® для обеспечения осторожной тракции шейки матки навстречу вводимому инструменту.
сторожно продвигая маточный зонд через полость ко дну матки, определите направление цервикального канала и глубину полости матки (расстояние от наружного зева до дна матки), исключите перегородки в полости матки, синехии и подслизистую фиброму. В случае, если цервикальный канал слишком узкий, рекомендуется расширение канала и возможно применение обезболивающих препаратов/ парацервикальной блокады.
ВВЕДЕНИЕ
Вскройте полностью стерильную упаковку (Рисунок 1). После этого все манипуляции следует проводить с использованием стерильных инструментов и в стерильных перчатках.
Отодвиньте бегунок вперед по направлению стрелки в самое дальнее положение для того, чтобы втянуть ВМС внутрь трубки-проводника (Рисунок 2).
ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ!
Не перемещайте бегунок по направлению вниз, так как это может привести к преждевременному высвобождению Мирены®. Если это произойдет, систему будет невозможно вновь поместить внутрь проводника.
Удерживая бегунок в самом дальнем положении, установите верхний край указательного кольца в соответствии с измеренным зондом расстоянием от наружного зева до дна матки (Рисунок 3).
Продолжая удерживать бегунок в самом дальнем положении, продвигайте проводник осторожно через цервикальный канал в матку до тех пор, пока указательное кольцо не окажется на расстоянии около 1,5-2 см от шейки матки (Рисунок 4).
ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ!
Не продвигайте проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.
Держа проводник неподвижно, отодвиньте бегунок до метки для раскрытия горизонтальных плечиков Мирены® (Рисунок 5). Подождите 5-10 секунд, пока горизонтальные плечики полностью не раскроются.
Осторожно продвигайте проводник внутрь до тех пор, пока указательное кольцо не соприкоснется с шейкой матки. Мирена® сейчас должна находиться в фундальном положении (Рисунок 6).
Удерживая проводник в том же положении, высвободите Мирену®, передвинув бегунок максимально вниз (рисунок 7). Удерживая бегунок в том же положении, осторожно удалите проводник, потянув за него. Отрежьте нити таким образом, чтобы их длина составляла 2-3 см от наружного зева матки.
ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ!
Если у Вас есть сомнения, что система установлена правильно, проверьте положение Мирены®, например, с помощью УЗИ или, если необходимо, удалите систему и введите новую, стерильную систему. Удалите систему, если она не полностью находится в полости матки. Удаленная система не должна повторно использоваться.
УДАЛЕНИЕ/ЗАМЕНА МИРЕНЫ®
Перед удалением/заменой Мирены®, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по применению Мирены®.
Мирену® удаляют путем осторожного вытягивания за нити, захваченные щипцами.
Вы можете установить новую систему Мирена® сразу же после удаления старой.