лейденовская мутация что это такое
Лейденовская мутация что это такое
Маркер связан с устойчивостью к действию активированного протеина С системы свертываемости крови (Лейденовская мутация). Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоэмболии, тромбозам, преэклампсии, тромбоэмболическим осложнениям во время беременности, ишемическому инсульту. Имеет прогностическое значение при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Локализация гена на хромосоме – 1q24.2
Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.
Генетический маркер F5 G1691A
Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.
G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.
Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5.
Возможные генотипы
Встречаемость в популяции
Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.
Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.
Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови. Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V. Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.
Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.
Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.
Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).
По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.
Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.
В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.
С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.
Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.
Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Исследование рекомендуется проводить в комплексах:
Мутация Лейдена
Лейденовская мутация – это изменение одного или двух (гетеро-, гомозигота) участков в гене, кодирующем активность V фактора свертывания крови, проакцелерина. В результате F5 становится устойчивым к воздействию протеина С – естественного антикоагулянта, нарушаются противотромботические механизмы крови и организм находится в постоянной тромботической готовности.
Мутация Лейдена – самая распространенная причина наследственной склонности к тромбозам, инфарктам, инсультам и акушерским осложнениям у людей европеоидной расы. Патология названа в честь города Лейден (Голландия), где впервые был описан механизм ее возникновения.
Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас
Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году. Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией. Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли. Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.
Что такое фактор V
F5, проакцелерин, фактор Лейдена – это молекула белка, В-глобулин, которая образуется в печени человека, циркулирует в крови и участвует в каскаде свертывания.
Благодаря F5 фактор 10 прикрепляется к тромбоциту и активирует протромбин. Также проакцелерин играет важную роль в инактивации комплекса протромбиназы: в норме молекула фактора V разрушается протеином С, после чего протромбиназный комплекс распадается.
Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование
При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе «готового» F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.
В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.
Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.
Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена
| Ситуативный случай | Разъяснение |
|---|---|
| Планирование беременности | Полиморфизм F5 является причиной синдрома потери плода, тяжелых форм гестоза, случаев отслойки плаценты и ВЗР. Риск акушерских осложнений у носительниц, в зависимости от формы мутации, при беременности возрастает в 7-80 раз. |
| Прием пероральных контрацептивов, ЗГТ при климаксе | Препараты гормонов повышают уровень гомоцистеина в крови и провоцируют хроническое внутрисосудистое свертывание, что при наличии генетической предрасположенности может закончиться тромбоэмболией. |
| Рецидивирующие тромбозы у пациентов младше 50 лет | Идиопатические (причина которых не установлена), рецидивирующие, тромбозы с необычной локализацией (церебральных, брыжеечных артерий и вен) – признак того, что вы являетесь носителем тромбофилии и нуждаетесь в антикоагулянтной терапии. |
| Отягощенный семейный анамнез | Важно проследить, были ли тромбоэмболические осложнения, инфаркты, инсульты у родителей, дедушек, бабушек, братьев и сестер, поскольку Лейденовская мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и диагностируется у всех близких родственников. |
| Плановое хирургическое вмешательство | После любого повреждения сосудов – травмы, в ходе хирургической операции из клеток высвобождается тканевый тромбопластин, фактор III, активирующий систему свертывания крови. При отсутствии реакции между фактором 5 и протеином С, что характерно для Лейденской мутации, это служит предпосылкой для образования тромбов в венозной системе. |
Признаки и симптомы
Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание. Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.
Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.
Почему мутация Лейдена опасна для беременных женщин
Во время беременности в организме включается адаптивный механизм: физиологическая гиперкоагуляция, которая нарастает с каждым триместром и достигает максимума в момент родов. Так срабатывает «программа защиты» от массивной кровопотери после родоразрешения.
Но для носительницы полиморфизма гена F5 этот процесс становится патологическим и может привести к тяжелым осложнениям. Уже доказано, что мутация Лейдена – главная причина:
75% случаев невынашивания беременности, синдромов потери плода; 90% случаев ПОНРП, преждевременной отслойки плаценты; 75% случаев резкого подъема уровня артериального давления и поздних токсикозов, а также внутриутробной задержки роста плода, самопроизвольного аборта на сроках как до 12, так и до 20 недель беременности, неудач ЭКО, преждевременных родов, синдрома системного воспалительного ответа. Акушерские осложнения можно предупредить, если на этапе планирования, и даже во время беременности обратиться к квалифицированному врачу гемостазиологу, который назначит поддерживающую антикоагулянтную терапию.
Полиморфизм гена фактора V: лечится или нет
«Поправить» дефектный ген в молекуле ДНК невозможно, но гемостазиологи предлагают, как вариант, предупредить осложнения тромбофилии профилактическими мерами. Медикаментозная терапия при мутации Лейдена назначается, исходя из прогнозируемого по результатам анализа риска тромбозов:
Обследование и сопровождение пациентов с мутацией Лейдена проводят в МЖЦ на Таганской – профильной клинике под руководством Татьяны Владимировны Кузнецовой, профессоров Александра Давидовича Макацария и Виктории Омаровны Бицадзе. На базе нашей Научной лаборатории патологии гемостаза вы сможете сдать анализ на мутацию в гене FV Leiden, который позволит определить риск тромбофилии и подобрать оптимальную противотромботическую терапию.
акушер-гинеколог, гемостазиолог, профессор, доктор медицинских наук, эксперт международного уровня по проблемам тромбозов и нарушений свертывания крови
Лейденовская мутация в Москве
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.
Лейденовская мутация в Мценск
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.
Лейденовская мутация в Бабаюрт
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.