мелатонин что это когда вырабатывается
Университет
В гормоне сна находят все более интересные свойства
— Мелатонин по праву можно называть гормоном современности, — считает профессор кафедры эндокринологии БГМУ, доктор медицинских наук Алла Шепелькевич.
— Ведь раньше человек жил в большей взаимосвязи с природой, подчиняясь ее ритмам: ложился спать, когда стемнеет, вставал с первым солнцем. Сегодня эти механизмы стали нарушаться, в том числе из–за перелетов, стрессов, работы в ночное время суток. А ведь уже давно доказано, что такой образ жизни очень сказывается на здоровье человека, способствуя развитию сердечных патологий, онкозаболеваний, сахарного диабета.
Ведь неспроста же говорят, что сон — лучшее лекарство. Выспавшийся и отдохнувший человек всегда чувствует себя здоровее. Пока мы спим, мелатонин, подобно ремонтной бригаде, по кирпичику укрепляет наш организм, лечит все поломки и восстанавливает силы. В этот момент активируются антиоксидантные и иммуномоделирующие свойства гормона сна. Он препятствует выработке активных радикалов, а значит, защищает нас от старения, рака и сердечных заболеваний. К слову, уровень мелатонина оказывает влияние и на снижение гормонов стресса.
Многие свойства мелатонина пока еще пристально изучаются наукой. К примеру, не до конца понятны его противоопухолевые механизмы. Но уже точно известно, что такими свойствами гормон сна безусловно обладает. Ученые заметили: у женщин, работающих в ночные смены, риск онкопатологий возрастает на 40 — 60%. Весьма показательны эксперименты на животных. Скажем, когда мышам искусственно увеличили длину светлого времени суток, их продолжительность жизни сократилась в среднем на 20%. Также замечено, что мелатонин сказывается не только на суточных ритмах, но и на реакции организма на смену времен года. Стоит увеличиться солнечному свету и долготе дня, как снижается и уровень мелатонина. Тогда многие млекопитающие, ведущие дневной образ жизни, приступают к поиску партнеров. Подобную закономерность ученые выявили и у людей: половое влечение в короткие дни года значительно ниже, чем в длинные. Необходим мелатонин и для нормального протекания беременности. Именно благодаря его помощи регулируется обновление клеток плаценты.
Секреты хорошего сна
Организму будет привычнее засыпать и просыпаться в одно и то же время — соблюдайте режим дня.
То, как прошел ваш день, обязательно скажется на сне. Хорошо влияют на него прогулки на свежем воздухе, расслабляющие ванны, чай с ромашкой.
Спать надо при выключенном свете, с задернутыми шторами. Не засыпайте под телевизор и не злоупотребляйте кофе — так вы не сможете быстро успокоиться и уснуть.
Старайтесь лечь спать не позже полуночи. Ведь именно на это время приходится пик выработки мелатонина. Если вы все же засиделись допоздна, то комнату лучше освещать не очень яркой настольной лампой.
Кстати
Во многих продуктах также содержится мелатонин. Есть он в незначительных дозах в бананах, какао, мясе индейки, бобовых и соевых. Однако если даже усиленно налегать на них, восполнить серьезную нехватку мелатонина вряд ли удастся: основные его запасы производятся самим организмом ночью во время сна.
Ольга Савицкая
Советская Белоруссия, 19 января 2017
Мелатонин что это когда вырабатывается
Треть жизни человек проводит во сне и это полезно!
Возможно не всем известно, что делает для нашего организма сон, но, каждый знает, что слишком долгое его отсутствие ухудшает самочувствие, настроение, а хороший ночной сон заряжает бодростью и желанием двигаться навстречу новому дню.
Медленная фаза продолжается около 75% от всего времени сна и состоит из трех стадий — N1, N2 и N3.
Стадия N2 (сон средней глубины или поверхностный сон) характеризуется более глубоким сном. Частота сердечных сокращений и частота дыхания продолжают замедляться, мышцы становятся более расслабленными, движение глаз прекращается, температура тела снижается. Эта стадия обычно самая продолжительная из всех стадий сна.
Стадия N3-4 (стадия глубокого и наиболее глубокого сна) играет важную роль в том, чтобы после сна человек почувствовал себя бодрым. Сердцебиение, дыхание и активность мозговых волн достигают самого низкого уровня, мышцы расслабляются максимально. Разбудить человека в этот момент трудно. При пробуждении он некоторое время дезориентирован. Сначала этот этап более продолжителен, но в течение ночи его продолжительность уменьшается.
Фаза быстрого сна REM наступает примерно через 90 минут после засыпания. Как следует из названия, глаза двигаются довольно быстро. Частота дыхания, частота сердечных сокращений и артериальное давление увеличиваются.
Во время быстрого сна мы видим сны.
Продолжительность каждого цикла быстрого сна увеличивается с течением ночи. Многочисленные исследования также связывают быстрый сон с консолидацией памяти (процесс преобразования кратковременных воспоминаний в долговременные). Продолжительность стадии быстрого сна уменьшается с возрастом, в результате чего больше времени занимают стадии быстрого сна. Проснувшись в этот момент человек помнит и может детально рассказать сновидение.
Эти этапы повторяются циклически в течение ночи до момента пробуждения.
Адаптироваться к смене дня и ночи помогают циркадные ритмы
Как они работают?
Свет проникает в глаза (даже через закрытые веки во время сна), стимулируя сигнал передаваемый сетчаткой в головной мозг.
Сон необходим
Недостаток сна сказывается не только на настроении.
Человек с дефицитом сна более подвержен следующим заболеваниям:
Про мелатонин
Исследования показывают, что мелатонин имеет отношение не только ко сну.
Гормон сна снижает выработку цитокинов, вызывающих воспаление, является антиоксидантом, нейтрализующим клетки свободных радикалов и ограничивающим окислительный стресс и повреждения, которые способствуют воспалению. Как антиоксидант, мелатонин также может помочь при расстройствах мозга, таких как болезнь Паркинсона, сердечных заболеваниях, таких как аритмия.
Секреция мелатонина подавляется светом.
В этом смысле хороши шторы блэкаут, чтобы не отвлекали фонари, машины за окном, убрать телефон,отключить сигналы уведомлений, выключить телевизор, ночник, свет в коридоре, любую подсветку.
С возрастом выработка мелатонина снижается.
Мелатонин доступен в виде добавок, обычно в виде таблеток или капсул. Большинство добавок мелатонина производятся в лаборатории.
Мелатонин может немного сократить время, необходимое для засыпания, улучшить симптомы смены часовых поясов, но может вызвать дневную сонливость.
Люди обычно используют мелатонин при расстройствах сна, таких как бессонница и при нарушении сна во время смены часовых поясов.
Самостоятельно принимать мелатонин не стоит, необходимо обратиться к врачу чтобы обсудить возможные противопоказания, исключить аллергическую реакцию и уточнить взаимодействие с другими лекарствами. Кратковременное использование добавок мелатонина вероятно безопасно для большинства людей, но информации о долгосрочной безопасности добавок мелатонина нет.
Кому сколько спать?
По обновленным данным Национального фонда сна (США), молодые люди (возраст 18-25 лет) и взрослые (возраст 26-64 лет) должны спать от 7 до 9 часов, но не менее 6 часов и не более 10 часов (для взрослых) или 11 часов (для молодых людей). Пожилые люди (65 лет и старше) должны спать от 7 до 8 часов, но не менее 5 или более 9 часов.
Детям и подросткам требуется значительно больше сна:
Что еще нужно для полноценного сна
Мелатонин: гормон сна и долгой жизни
Мелатонин – это естественный гормон, который мозг выделяет в ответ на изменение освещения. Он помогает регулировать внутренние часы организма, сигнализируя о том, что пора ложиться спать.
Согласно растущему количеству исследований, гормон сна также может помочь в борьбе с симптомами менопаузы, облегчить боль и укрепить здоровье сердца и иммунитет.
Что такое мелатонин: функции гормона
Мелатонин вырабатывается организмом естественным образом, но на него могут негативно влиять алкоголь, кофеин и курение, а также работа в ночную смену.
Уровни мелатонина повышаются и понижаются в течение дня и ночи, достигая максимальных значений вечером и падая до минимальных значений утром. Этот суточный биоритм мелатонина тесно связан с 24-часовым циклом света и темноты. Это ключевая причина того, почему источники света ночью могут нарушить сон и в результате навредить здоровью.
Как работает мелатонин?
Производство мелатонина в организме запускается темнотой и подавляется светом. Мозг получает сигналы через сетчатку глаза, которые затем передаются по зрительному нерву на главные биочасы мозга, суперхиазматическое ядро (SCN). Эти биочасы контролируют поток мелатонина и других гормонов, а также множество других физиологических процессов.
В темноте SCN дает разрешение шишковидной железе увеличить выработку мелатонина. Как правило, уровень мелатонина начинает значительно повышаться около 21:00 и достигает пика в ночные часы, прежде чем упасть до очень низкого уровня незадолго до рассвета. Мелатонин остается низким в дневное время, когда другие гормоны повышаются, чтобы помочь сохранить концентрацию, энергию и бдительность в течение дня.
Продолжительность производства мелатонина меняется в течение года: более короткие дневные периоды производства мелатонина летом, когда дни длиннее, и более длительные периоды зимой, когда ночи длиннее.
Производство мелатонина снижается с возрастом, что может способствовать увеличению проблем со сном, а также приводит к общему старению и уязвимости к болезням.
Как мелатонин действует на организм: польза для здоровья
На сегодняшний день известны и доказаны как минимум несколько полезных эффектов гормона сна для здоровья.
Устранение проблем со сном. Безусловно, это самое известное применение мелатонина, поскольку он благотворно влияет на циркадные ритмы организма. Ради избавления от бессонницы его часто назначают в виде препаратов, которые являются альтернативой более мощным фармацевтическим снотворным, вызывающим нежелательные побочные эффекты и зависимость. Это особенно полезно для тех, чьи биоритмы нарушены. Например, для вахтовых рабочих или часто летающих самолетами путешественников.
Облегчение менопаузы. Добавки мелатонина помогают улучшить сон у женщин в период менопаузы, а также могут помочь облегчить некоторые другие общие симптомы климакса. В исследовании, опубликованном в 2001 году, женщины в менопаузе в возрасте от 42 до 62 получали добавки мелатонина ежедневно. В течение 6 месяцев у большинства женщин улучшилось настроение, и а признаки депрессии наблюдались у минимального количества.
Предупреждение онкологии. Согласно различным исследованиям, низкий уровень мелатонина может быть связан с повышенным риском рака груди. Исследования, проведенные на животных и in vitro с человеческими клетками, показали, что мелатонин может подавлять производство и рост клеток рака груди. В исследовании, опубликованном в 2014 году, сделан вывод о том, что мелатонин имеет потенциал для лечения рака груди.
Кроме того, исследования показали, что у мужчин, страдающих раком простаты, уровень мелатонина ниже, чем у здоровых мужчин. В 2001 году были опубликованы данные, которые продемонстрировали, что мелатонин может значительно подавлять рост и пролиферацию раковых клеток.
Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах
Сохранение здоровья сердца. Наблюдения ученых показывают, что в отношении здоровья сердечно-сосудистой системы мелатонин обладает как антиоксидантным, так и противовоспалительным действием. В частности, он может помочь снизить уровень холестерина и артериальное давление, которые являются основными факторами риска сердечных заболеваний.
Укрепление иммунной системы. Поскольку мелатонин обладает мощным антиоксидантным действием, он действительно может помочь укрепить иммунную систему организма и защитить его от болезней. В исследовании, опубликованном в 2013 году, мелатонин назван «иммунным буфером» из-за того, как он стимулирует иммунную систему. Исследователи также обнаружили, что он может снимать воспаление, вызванное интенсивным иммунным ответом.
Облегчение боли при фибромиалгии. Согласно исследованиям, мелатонин также может облегчить болезненные симптомы фибромиалгии, которые включают широко распространенную и длительную боль в мышцах и тканях. Кроме того, этот гормон снижает проявление мигрени и хронической головной боли.
Применение при проблемах развития у детей. Мелатонин также может помочь в лечении детей с различными нарушениями развития, включая расстройства аутистического спектра и синдром дефицита внимания.
В обзоре, опубликованном в 2011 году, были проанализированы результаты 35 исследований, касающихся влияния мелатонина на расстройства аутистического спектра, включая синдром Аспергера и синдром Ретта. Как выяснилось, добавление мелатонина было связано с улучшением сна и коррекцией поведения.
Защита мозга. Считается, что мелатонин может играть важную роль в защите от когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, которые возникают с возрастом. Как антиоксидант, мелатонин может защищать клетки от окислительного повреждения, которое считается основным фактором возрастных когнитивных проблем и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и другие. Мелатонин действует как мощный антиоксидант в мозге, а также может оказывать защитное действие на нервные клетки, помогая отсрочить или предотвратить когнитивные нарушения и потерю памяти.
Наше понимание мелатонина быстро расширяется, поскольку исследователи продолжают изучать, как гормон работает в организме, как он способствует здоровью и защите от болезней и как может использоваться в качестве терапевтического лечения.
Влияние мелатонина на процессы старения
Старение связано со снижением иммунной функции (иммуностарением), что, как известно, коррелирует с увеличением заболеваемости раком, инфекционными и дегенеративными заболеваниями.
Циркуляция мелатонина уменьшается с возрастом, и в последние годы большое внимание уделяется его иммуномодулирующему эффекту. Предположительно, мелатонин регулирует иммунную функцию, воздействуя на иммунно-опиоидную сеть и регулируя уровни внутриклеточного глутатиона.
Мелатонин имеет потенциальную терапевтическую ценность для усиления иммунной функции у пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей
Краткие выводы
“Гормон сна” также может помочь в борьбе с симптомами менопаузы, эффективен он и в укреплении здоровья сердца и иммунитета.
Производство мелатонина снижается с возрастом, что может способствовать увеличению проблем со сном, а также приводит к общему старению и уязвимости к болезням.
Мелатонин имеет потенциальную терапевтическую ценность для усиления иммунной функции у пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Список использованной литературы
Мелатонин и COVID-19
Мелатонин долгое время называли гормоном сна, его действие связывали исключительно с управлением суточными ритмами человека. Последние исследования доказали: у этого активного химического соединения более широкий функционал.
Мелатонин – древнее вещество
Учёные считают, что мелатонин появился на Земле 3,5 миллиарда лет назад, потому что обнаружили его в составе древнейших цианобактерий. Сегодня известно, что большинство живых организмов, как животных, так и растительных, синтезируют мелатонин.
Обнаружение мелатонина
В 1958 году команде профессора дерматологии из Йельского университета США Аарона Лернера удалось выделить из эпифизов коров новое соединение, которое при введении в кожу головастика, осветляло её. Вещество блокировало выработку меланоцитостимулирующего гормона, поэтому получило название «мелатонин».
Позже обнаружили, что открытое соединение синтезируется в организме преимущественно ночью. Это связали с суточными периодами покоя и бодрствования, и два десятилетия мелатонин считался только гормоном сна, регулирующим циркадные ритмы человека.
Выработка мелатонина
80% мелатонина вырабатывается эпифизом – шишковидной железой весом 100–125 мг, расположенной в головном мозге. Остальные 20% мелатонина вырабатывают особые клетки:
Такой, «периферический», мелатонин не воздействует на суточные ритмы, работая исключительно на местном уровне.
Действие мелатонина
«Гормон сна» начинает вырабатываться в промежутке от 20 до 22 часов (у «жаворонков» раньше, у «сов» – позже). Концентрация мелатонина достигает пика с полуночи до двух часов ночи, а к шести-семи часам утра падает до минимального уровня.
Как работает мелатонин
Применение синтетических аналогов мелатонина в медицине
Чаще всего препараты мелатонина используют для лечения различных нарушений сна. Проведённые исследования доказывают эффективность мелатонина при острой бессоннице: уменьшается время засыпания, улучшается качество ночного сна и его продолжительность.
Приём мелатонина оправдан при хронобиологических нарушениях, когда человек часто меняет часовые пояса или работает по сменному графику с чередованием ночных и дневных смен.
Препараты «гормона сна» нельзя применять как привычное снотворное средство. Они помогают только при сбоях, обусловленных снижением продукции мелатонина. В других случаях эффекта не будет.
Мелатонин не назначают при:
БАД или лекарство?
До сих пор среди врачей нет единого мнения: считать мелатонин лекарством или биологически активной добавкой (БАД).
В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило его для использования в медицинских целях, поэтому там мелатонин продаётся без рецепта, как пищевая добавка.
В странах Евросоюза и в Австралии мелатонин считается лекарством, продаётся по рецепту и используется для лечения бессонницы у детей, подростков и лиц, старше 55 лет.
В России зарегистрированы лекарственные формы препарата и БАДы, приобрести их можно в аптеках и магазинах спортивного питания без рецепта.
Мелатонин применяется в качестве вспомогательной терапии при:
Мелатонин и COVID-19
Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, заставила учёных активно изучать влияние мелатонина на течение этого заболевания. В результате привычный «регулятор сна» стал использоваться в комплексе средств вспомогательной терапии COVID-19. Осенью 2020 года его даже применяли для лечения президента США Дональда Трампа.
США. Электронная научная библиотека medRxiv в октябре 2020 года разместила отчёт о научно-исследовательской работе, в которой было изучено 800 случаев заболевания тяжёлой формой COVID-19. Выяснилось, что пациенты, изначально имевшие высокий уровень собственного мелатонина, и те, кто получал гормон в виде лекарственного препарата, достоверно чаще выживали в реанимации. Мелатонин повышал шансы на выздоровление, как при коронавирусной, так и любой другой инфекции, поражающей лёгкие.
Канада и Аргентина. Работа опубликована в журнале Diseases в ноябре 2020 года. Совместное исследование Университета Торонто и Папского католического университета показало, что заболевание у пожилых людей может протекать тяжелее в связи со сниженным содержанием мелатонина. Мелатонин в адекватных дозах предотвращает развитие агрессивной формы COVID-19, а также поддерживает действие антикоронавирусной вакцины.
Чтобы попасть в организм человека, вирусы SARS-CoV-2 должны связаться с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), расположенными на поверхности клеток легких. Только соединившись с ACE2, коронавирусы проникают в клетку и начинают размножаться, приводя к болезни.
Мелатонин снижает количество свободных рецепторов ACE2, в результате количество связей вируса с ферментом снижается, что приводит к поражению минимального количества клеток, а значит коронавирусная инфекция будет протекать в лёгкой форме.
Дополнительно мелатонин уменьшает воспалительную реакцию в месте проникновения вируса и контролирует иммунный ответ, не давая развиться «цитокиновому шторму». А так как именно бурная цитокиновая реакция и приводит к фатальному результату, её подавление повышает шансы пациента выжить и избежать серьёзных осложнений.
В нашей стране пока не накоплен достаточный научный опыт, подтверждающий тот факт, что мелатонин предотвращает тяжёлое течение COVID-19, да и механизм действия мелатонина на организм человека ещё недостаточно изучен. Однако эмпирический опыт даёт обнадёживающие результаты и свидетельствует в пользу положительного влияния мелатонина на исход COVID-19.
Препараты мелатонина отпускаются в России без рецепта, но не стоит принимать их без очной консультации с доктором ни для коррекции нарушений сна, ни для профилактики или лечения COVID-19.
Снова о циркадных ритмах
Научные данные указывают на то, что распорядок дня, согласованный с циркадными ритмами, — это важный аспект здоровой жизни.
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Современный человек окружен множеством соблазнов, мешающих ему вовремя лечь спать: полистать инстаграм, посмотреть новый эпизод любимого сериала, поработать, когда все домашние наконец-то спят, сходить в клуб (если пандемия не вносит свои коррективы). Однако сейчас уже не только бабушка, но и ученые говорят о том, что всему свое время. Мы живем на планете Земля, которая вращается и создает для всех нас циркадный ритм. Ученые крайне заинтересованы в его изучении. В исследовании циркадных ритмов живых организмов можно выделить два основных направления: 1) Механизмы клеточных часов — за их открытие уже присудили в 2017 году Нобелевскую премию. 2) Работа вестника ночи — мелатонина, в исследовании которого остается много белых пятен (об этом и поговорим подробно в этой статье).
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Клеточные часы — Нобелевская премия 2017
Хронобиология — наука, изучающая биологические ритмы, — выделяет дневные, приливные, недельные, сезонные и годовые ритмы. В этой статье мы затронем вопросы, связанные с циркадными (от лат. circa — «около, кругом» + dies — «день») ритмами. Циркадные ритмы возникли в результате ежедневных изменений освещенности, вызванных вращением Земли. Циркадные ритмы есть у цианобактерий, грибов, растений и животных. У человека можно наблюдать суточные изменения физиологических параметров: температуры тела, синтеза гормонов (например, кортизола) и ферментов, циклы сна и бодрствования [1], [2].
К середине ХХ века было накоплено уже много данных о циркадных ритмах, и поэтому темой ежегодного симпозиума по количественной биологии в Колд Спринг Харбор в 1960 году стали «Биологические часы». В следующие десятилетия случились главные события в исследовании молекулярных основ циркадных ритмов, за что в 2017 году Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [3].
На модели плодовой мушки ученые показали, что существуют гены, то есть физические носители информации, имеющие влияние не просто на признак (как, например, цвет человеческих глаз или окраска цветков фасоли), а на поведение целого организма — когда ложиться спать; сколько секунд петь брачную песню. Они выделили эти гены (per, tim, dbt) и научились вносить в них изменения, тем самым влияя на поведение. Им удалось распутать полный цикл реакций, которые происходят вокруг ядра и позволяют клетке вести свой собственный внутренний отсчет времени с помощью авторегуляции белковой машины.
Таким образом, на данный момент известно, что суточные ритмы организма поддерживаются работой внутренних клеточных часов. А как же факторы среды?
Факторы среды — водители ритма
Существует связка между внутренними процессами и тем, что происходит вовне, — это водители ритма, синхронизаторы (zeitgebers). Это факторы внешней среды, которые помогают внутренним часам подстраиваться под ее изменения. Наиболее важным водителем ритма является, конечно же, свет. Также к водителям ритма относятся температура, атмосферное давление; для человека важными факторами становятся пищевые привычки, физические упражнения, прием медикаментов.
При быстрой значительной смене часовых поясов (более 4 часов) у человека может возникнуть джетлаг (физиологический синдром, который проявляется в виде бессонницы, усталости, головной боли, потери аппетита и/или расстройств ЖКТ). Причиной этого является рассогласование внутренних суточных часов человека с солнечными часами в новом для него часовом поясе. Состояние джетлага продолжается до тех пор, пока внутренние часы организма не синхронизируются с местным временем благодаря внешним водителям ритма.
И тут мы переходим к следующему направлению исследования циркадных ритмов. Его масштаб — скорее уже весь организм, нежели клетка. Эта история затрагивает смену режимов сна и бодрствования, джетлаг. И важный герой тут — мелатонин.
N.B. Интересно, что в научных публикациях эти направления практически не пересекаются: в статьях про клеточные часы обычно нет упоминаний мелатонина, и наоборот, в статьях, посвященных изучению влияния мелатонина на организм/ткани/клетки, не упоминается белковая машина клеточных часов.
Из истории мелатонина
Параллельно изучению внутренних часов клетки развивались исследования работы водителей ритма. Но здесь по-прежнему остается много вопросов по механизмам этой работы. Сама по себе история открытия мелатонина замечательна:
1917 год. МакКорд и Аллен решили посмотреть, что будет если капнуть экстракт из эпифиза быков на лягушек и головастиков [4]. Удивительно, как ученым приходят в голову такие идеи? Было обнаружено, что кожа подопытных животных мгновенно осветляется. Предположили, что некое вещество, содержащееся в эпифизе быков, приводит к тому, что меланин агрегируется вокруг клеточного ядра.
Меланины — высокомолекулярные пигменты, влияющие на цвет кожи.
1958 год. А.Б. Лернер, дерматолог из Йельского университета, вместе с коллегами выделил из эпифиза быков вышеописанное вещество, изменяющее цвет кожи лягушек [5]. Они рассчитывали, что это вещество будет полезно при лечении кожных болезней. Назвали вещество «мелатонин». Слова «мелатонин» и «меланин» имеют общий греческий корень melos — черный. Дерматологические надежды Лернера и коллег на мелатонин не оправдались, но это открытие не осталось незамеченным.
1968 год. Барри Рид в Австралии изучал суточное (циркадное) изменение окраски рыбок нанностомус Бекфорда (Nannostomus anomalus Steindachner) [6]. Примечательность этой рыбки заключается в том, что на ее теле наблюдается яркая темная полоса днем, а ночью рыбка становится практически прозрачной; на теле проступают три темных овальных пятна: посередине тела, возле анального плавника и у корня хвостового плавника. Рид исследовал периодичность появления полос-пятен у нормальных и ослепленных рыбок, помещал их в условия постоянного освещения и постоянной темноты. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. Из результатов эксперимента стало понятно, что на смену окраски скорее влияла освещенность, чем способность рыбок видеть. Изменение окраски занимало 15–30 минут.
| Рыбка | Режим освещения | Дневная полоса  | Ночные пятна  |
|---|---|---|---|
| здоровая | обычный режим день–ночь | днем — есть, ночью — нет | днем — нет, ночью — есть |
| здоровая | постоянная ночь | появляется — исчезает по 24-часовому циклу: в настоящий день — есть, в настоящую ночь — нет | присутствуют постоянно, то есть в настоящий день происходит наложение полос на пятна  |
| здоровая | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| ослепленная | обычный режим день–ночь | смена окраски полностью соответствует режиму здоровых рыбок, неотличима ни по одному из параметров | |
| ослепленная | постоянная ночь | смена окраски соответствует режиму здоровых рыбок в обычном режиме день–ночь | |
| ослепленная | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| здоровая, и ослепленная | постоянная ночь более 1–2 недель | изменения цвета стали беспорядочными и неясными | |
Далее Рид добавлял в аквариум различные соединения с целью найти вещество, которое будет приводить к появлению ночных пятен. Среди исследуемых веществ были мелатонин, серотонин, N-ацетилсеротонин, гармин и другие. Только добавление мелатонина приводило к появлению ночных пятен и исчезновению дневной полосы. Рид предположил, что именно мелатонин отвечает за циркадное появление ночного рисунка на теле нанностомуса in vivo.
В 1975 г. Линч с соавторами, исследуя мелатонин в моче 6 здоровых добровольцев, обнаружили циркадный ритм его наработки эпифизом — концентрация мелатонина значительно отличалась у разных людей, но все они демонстрировали многократное повышение концентрации мелатонина в ночные часы по сравнению с дневными значениями [7]. Видимо, мелатонин умеет не только изменять пятнышки на теле рыбки: циклы концентрации мелатонина оказались универсальны для всех известных животных, растений и грибов. Возникает вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Как мелатонин стал вестником ночи
Мелатонин — это очень древняя молекула. Ученые предполагают, что изначальная функция мелатонина в цианобактериях и альфа-протеобактериях заключалась в том, чтобы нейтрализовать активные формы кислорода, которые образовывались в этих одноклеточных в результате их жизнедеятельности. Существует гипотеза, что ранние прокариоты поглотили цианобактерии и альфа-протеобактерии, и в результате последовавшего симбиоза превратились в хлоропласты и митохондрии, соответственно — так мелатонин проник в клетки эукариот [8–10]. У простейших одноклеточных активные формы кислорода активнее вырабатывались в дневное время. Поэтому простейшим бактериям, вероятно, днем требовалось больше мелатонина, а ночью — меньше; так возник суточный ритм мелатонина. При переходе к многоклеточности, когда большинство клеток организма оказывалось буквально погружено внутрь тела и не видело света, потребовалось сообщать всем клеткам внутри организма информацию о том, что происходит снаружи: день или ночь. И многоклеточные организмы приняли цикл мелатонина в качестве сигнальной системы для этой цели.
Свет является главным водителем ритма, влияющим на циркадные ритмы в организме. Вот как система светового оповещения работает у млекопитающих, в том числе у человека. Свет попадает на сетчатку глаза. Кроме всем известных со школы колбочек и палочек, в сетчатке есть ганглиозные клетки, содержащие пигмент меланописин [11]. Сигналы с этих клеток поступают в супрахиазматическое ядро (СХЯ) по зрительному нерву. СХЯ — это главный генератор циркадных ритмов у млекопитающих, расположенный в передней области гипоталамуса. СХЯ передает сигнал в эпифиз (шишковидное тело), где регулируется выработка мелатонина. Есть только одно большое «но»: у млекопитающих (и дневных, и ночных) синтез мелатонина скорее обратно пропорционален освещенности (много мелатонина вырабатывается ночью, а не днем), в отличие от древних одноклеточных, которых мелатонин защищал от свободных радикалов [12]. Связано это с тем, что в темное время суток СХЯ посылает сигнал, который активирует ключевой фермент синтеза мелатонина — арилалкиламин-N-ацетилтрансферазу (AANAT) в шишковидном теле. Фермент начинает энергично синтезировать мелатонин, осуществляя первую реакцию ацетилирования. В качестве субстрата AANAT использует другой индол со знакомым многим названием — серотонин (рис. 1). Таким образом, в шишковидном теле наблюдаются колебания двух индолов: днем в эпифизе много серотонина, а с наступлением ночи и включением фермента AANAT этот серотонин превращается в мелатонин и выделяется в кровь [13], [14].
Рисунок 1. Схема синтеза мелатонина из серотонина в клетках эпифиза.
адаптировано по материалам сайта Medi.ru
Соответственно, длительное чрезмерное освещение приводит к сильно сниженному уровню мелатонина, что неблагоприятно сказывается на состоянии организма. Поэтому физиологи рекомендуют спать ночью, приглушать свет, выключать мониторы/телефоны/гаджеты за час до сна, а утром выходить на яркий солнечный свет.
Рецепторы мелатонина и его рецепторонезависимые эффекты
Что известно о молекулярных механизмах действия мелатонина в организме? По крайней мере часть работы мелатонина осуществляется через его специфические рецепторы. В настоящий момент клонированы три рецептора мелатонина. Эти рецепторы относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов (G-protein-coupled receptors, GPCRs), функция которых заключается в активировании внутриклеточных путей передачи сигнала. У млекопитающих обнаружены два трансмембранных рецептора — МТ1 и МТ2 (рис. 2) — их кристаллическая структура была опубликована в 2019 году в журнале Nature [15], [16].
Рисунок 2. Структура рецепторов мелатонина MT1 (синий) ) и MT2 (зеленый). Вторичная структура белков (альфа-спирали, бета-слои и петли) выделена более насыщенным цветом. Рецепторы погружены в цитоплазматическую мембрану. Мелатонин (фиолетовый) связывается с рецепторами, что приводит к передаче сигнала в клетку. Рисунок получен на основе структур 6me2 (MT1) и 6me7 (MT2) в программе UCSF Chimera.
МТ1 обнаружены в гипофизе, сетчатке, СХЯ, а чаще всего встречаются на коже человека. МТ1 модулируют активность нейронов, сужение артериальных сосудов, пролиферацию раковых клеток, репродуктивную и метаболическую функции [17], [18]. МТ2 экспрессируются в сетчатке и эпителии. Показано, что активация МТ2 ассоциирована с несколькими функциями в организме: с ингибированием высвобождения дофамина в сетчатке, с индукцией релаксации гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов, с усилением иммунного ответа. Что касается циркадных ритмов, то тут роль МТ2 заключается в сдвиге фазы циркадных ритмов возбуждения нейронов в СХЯ [17], [18]. У амфибий и птиц найден третий рецептор — МТ3, который у млекопитающих пока не обнаружен [19]. Плюс, что примечательно, существуют ядерные рецепторы мелатонина: они принадлежат к ROR/RZR подсемействам; посредством ядерных рецепторов мелатонин может влиять на иммунную и центральную нервную системы [20].
Кроме влияния на процессы в клетке через трансмембранные рецепторы, мелатонин обладает способностью проникать внутрь самой клетки. Происходит это благодаря химической природе вещества, которая позволяет проходить и через гематоэнцефалический барьер, и через мембрану клетки. Такой путь проникновения и работы мелатонина в литературе обобщается под размытым понятием «рецептор-независимые эффекты мелатонина» [21]. Как раз с этими эффектами связывают многочисленные воздействия мелатонина на физиологические процессы: на кровяное давление, на иммунную систему, противоопухолевую защиту и т.д. Из молекулярных механизмов рецептор-независимых эффектов мелатонина известно, что в цитозоле мелатонин взаимодействует с определенными редуктазами, например, с хинон-редуктазой-2. Показано, что этот фермент обеспечивает антиоксидантное воздействие [22]. Другой обнаруженный партнер для связывания мелатонина — кальмодулин. Этот небольшой, высококонсервативный кальций-связывающий белок играет ключевую роль в управлении метаболизмом клетки. Поскольку структуры мелатонина и кальмодулина филогенетически консервативны, взаимодействие кальмодулин—мелатонин, вероятно, представляет собой важный механизм регуляции и синхронизации физиологии клетки [23].
Подведем итоги
Наступила ночь, и вот в эпифизе образовался гормональный сигнал времени — мелатонин. Попробуем ответить на поставленный выше вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Первое. Для мелатонина показана способность поддерживать и корректировать внутриклеточные циркадные ритмы: доказана эффективность приема мелатонина в уменьшении и сокращении джетлага [24]. При сбое ритма мелатонин помогает привести внутренние часы в соответствие солнечным часам. Как он это делает? Видимо, влияя на СХЯ и осуществляя обратную связь. Для механизма этой обратной связи показано, что прием мелатонина днем вызывает активацию СХЯ [25]. Значительную роль в этой активации, по-видимому, играют рецепторы мелатонина, MT1 и MT2, которые находятся на мембране клеток СХЯ. Так что тут мы видим, что мелатонин действительно является активным участником циркадных ритмов.
Второе. С наступлением ночи мелатонин, кроме переключения фазы циркадных ритмов в нервной системе, выделяется в кровь и разносится по всему организму. Мы знаем, что молекула теоретически способна проникнуть в любую клетку организма и провести там некую работу. И все эти влияния мелатонина не только убирают усталость и обеспечивают качественный сон, но и участвуют в защите от злокачественных новообразований [26]. И наоборот, сбой ритмов, видимо, провоцирует развитие онкологических и нейродегенеративных заболеваний [27], [28]. К сожалению, молекулярные механизмы этих эффектов мелатонина и циркадных ритмов в целом изучены гораздо слабее.
Одно можно сказать точно: циркадные ритмы, их водители (в том числе мелатонин) и физиологические проявления (например, сон и отдых), видимо, гораздо сильнее связаны с благополучной работой нашего тела, чем мы привыкли думать. Есть над чем поразмыслить современному человеку, пренебрегающему здоровым сном и жертвующему ночными часами ради работы или просмотра фильмов.