мелкоклеточная карцинома легкого что это
Мелкоклеточный рак легких
Наиболее часто онкологическому процессу по статистическим данным подвергаются именно легкие. Причиной тому выступают многие факторы: алкоголь, курение, вредные условия проживания и производства, воздействие канцерогенов и др. Больные долгое время самостоятельно назначают себе лекарства, применяют нетрадиционные методы лечения и только потом обращаются к врачу. Больше половины пациентов, больных раком легких, попадают к врачу уже с проявлениями метастазирующего процесса. Достаточно продолжительное время пациенты чувствуют усталость, сонливость, усталость, страдает трудоспособность, ухудшается аппетит и снижается вес, но они не считают нужным обратиться за помощью. И только когда появляются кашель, недомогание, боль и дискомфорт за грудиной, нарастают слабость и усталость они наконец-то записываются на прием.
К сожалению, высокий процент пациентов эти симптомы начинает лечить антибиотиками, противовоспалительными и т.д., которые не только не помогают, а еще и работают во вред. И только спустя какое-то время, пациента подвергают более глубокому обследованию с дальнейшим установлением диагноза.
Классификация рака легких следует из морфологического строения новообразований. Наиболее часто встречающаяся форма – аденокарцинома, затем – плоскоклеточная карцинома и далее –мелкоклеточная карцинома легкого. Но как раз так реже встречающийся мелкоклеточный рак легкого и дает очень высокий риск развития метастазов и быстрый рост.
Современное учреждение – Юсуповская больница предоставляет медицинские услуги на наивысшем уровне. Уже не первый год, специалисты работают с онкологическими пациентами и пытаются помочь всем и каждому. Оборудование больницы современное и престижных изготовителей, персонал хорошо обучен и воспитан, палаты обустроены максимально комфортно. Врачи следят за новинками в диагностике и лечении и постоянно повышают квалификацию. В Юсуповской больнице созданы все условия для качественного и эффективного оказания помощи.
Симптомы
Симптомы мелкоклеточного рака легких можно поделить на группы:
Степень выраженности этих симптомов на разных стадиях процесса может меняться. В тоже время отсутствие какого-либо из симптомов не исключает мелкоклеточный рак легких.
Лечение
В отличие от других форм рака в лечении мелкоклеточного рака легких предпочтение отдается лучевой и химиотерапии, хотя некоторые ученые все-таки рекомендуют оперативное лечение на ранних стадиях.
В большинстве случаев химиотерапевтическое лекарство от мелкоклеточного рака легкого принято сочетать с лучевыми методами. Количество курсов и препараты врач подбирает индивидуально в каждом конкретном случае. Например, при мелкоклеточном раке легкого 3 стадии с метастазами понадобится больше курсов химиотерапии, чем при 2 стадии без метастазов и т.п.
Конечно, при мелкоклеточном раке легкого 4 стадии с метастазами хирургическое лечение может понадобиться для облегчения состояния, повышения качества жизни. При онкологической патологии легких есть множество причин для скопления жидкости между плевральных листов, поэтому хирурги применяют торакоцентез или плевродез.
Медикаментозное лечение мелкоклеточного рака легких применяется для купирования или облегчения определенных симптомов.
Больным необходимо оказывать всестороннюю поддержку, подбадривать, настраивать на положительные мысли, ведь от настроя пациента тоже зависит исход.
Прогноз
Продолжительность жизни при мелкоклеточном раке легких зависит стадии, наличия метастазов, наличия анорексии, возраста, сопутствующей патологии и др.
Чем раньше диагностировано заболевание и начато лечение – тем положительней исход. При первой и второй стадии онкологического процесса при правильно подобранном лечении пятилетняя выживаемость составляет до семидесяти процентов, а для пятилетней выживаемости прогноз при мелкоклеточном раке легкого 3 стадии без соответствующего лечения составляет меньше десяти процентов. Продолжительность жизни при мелкоклеточном раке легких 4 стадия согласно статистическим данным не превышает один год в связи с высокой вероятностью метастазов, в том числе и в головной мозг.
Онкологи Юсуповской больницы в связи с ростом онкологической заболеваемости в мире ежедневно занимаются диагностикой и лечением новых случаев рака легких. Специалисты подбирают лечение, заботятся о всех аспектах и находят альтернативы. Персонал делает все возможное для быстрого выздоровления. Юсуповская больница работает круглосуточно.
Карцинома легких
Карцинома легких относится к одному из 4-х главных видов первичной онкологии. Как правило, эта патология имеет вид узелков либо узелковых скоплений. Рассматриваемый тип рака диагностируется у 25% пациентов. Болезнь относится к категории распространенных отклонений; в 60% случаев она приводит к плачевному исходу.
Карцинома легких классифицируется по так называемой системе TNM. Эта аббревиатура расшифровывается как наличие либо отсутствие в органе метастаз, а также как степень вовлеченности лимфоузла в патологический процесс. Не стоит забывать о размерах онкообразования. На основе таких сведений выделяют 4 опухолевых этапа:
1. размеры образования не достигают 3 см, а метастазы в органах отсутствуют;
2. размеры онкологического очага варьируются в пределах 3-6 см; метастазы выявляются очень редко;
3. размеры превышают показатель в 6 см; патология затрагивает соседнюю легочную долю; концентрация метастаз увеличивается;
4. опухоль затрагивает близлежащие органы; наблюдается обширное метастазирование.
Виды легочной карциномы
По типу микроскопического строения медицина выделяет 2 группы карциномы легких: мелкоклеточные и немелкоклеточные. Мелкоклеточные виды характеризуются быстрым ростом, агрессивностью и склонностью к метастазированию. Что касается немелкоклеточных, то они являются менее опасными и гораздо лучше поддаются лечению.
Характеристика мелкоклеточного типа
Мелкоклеточная карцинома легких является крайне неблагоприятной опухолью, чаще формирующейся на фоне злоупотребления табачными изделиями. Встречается в 16% случаев, с каждым годом она поражает все больше женщин. На протяжении нескольких десятилетий, до разработки эффективной лечебной методики, средняя длительность жизни после диагностирования составляла около 12 недель.
Основная проблема такой карциномы заключается в том, что она разрастается очень быстро, а на образование метастаз требуется минимум времени. Данный вид онкозаболевания без метастазов диагностируется лишь в 5% случаев. Эта статистика объясняет бесперспективность локального лечения (имеется в виду оперативное вмешательство и радиотерапия). В силу быстрого распространения раковых клеток лучшим методом борьбы является применение онковакцин.
Описание немелкоклеточной типа
Немелкоклеточная карцинома легких характеризуется более благоприятным прогнозом. Однако она также способна приводить к летальным исходам. Главным действенным средством от данной патологии является оперативное удаление. Но многим больным подобные операции не делают из-за внушительных габаритов онкообразования или из-за наличия дополнительных болезней. Именно поэтому в современной медицине чаще всего задействуют комбинированную химиотерапию. На начальных этапах развития рака также может применяться радиотерапия.
Симптоматика
На первых стадиях рассматриваемого заболевания его течение может оставаться незамеченным. Может проявляться нечеткими симптомами в виде одышки, кашля, хрипоты. С течением времени появляются следующие признаки:
• синдром Горнера – как правило, поражает зрительную систему (человек начинает плохо реагировать на свет, формируется конъюнктивит, радужная оболочка меняет цвет);
• дисфагия – образуется на фоне воспалений в ротовой полости и глотке; вызывает трудности при глотании;
• дыхательная недостаточность – кровь начинает плохо насыщаться кислородом, нарушается ее газовый состав.
Примерно в 10% случаев присутствует гипертрофическая легочная остеоартропатия.
Диагностирование
Процесс выявления описываемого отклонения делится на 2 этапа:
• определение локализации онкообразования;
• разработка индивидуальной лечебной тактики.
• компьютерная томография области грудной клетки.
На протяжении бессимптомного периода рентгенография и КТ малоэффективны. Их задействуют на более поздних стадиях.
Почему стоит лечить легочную карциному у нас?
Пациентам клиники мы предлагаем:
• щадящее оперативное лечение;
• использование запатентованного лечения при помощи онкологической вакцины;
• применение новейших методик терапии;
• осуществление экспериментального лечения (по желанию больного).
Прогнозы
Пациенты с изолированной онкологией, которая медленно разрасталась и была успешно удалена, доживают до пятилетнего барьера в 25-40% случаев. В ситуациях с неоперабельными опухолями показатели резко опускаются до 10%. Средняя длительность жизни при ограниченном отклонении – около 20 месяцев. Пятилетний барьер (с момента выявления) преодолевает 15% больных. А вот люди с 4-м метастатическим этапом проживают 5 лет менее чем в 1% случаев.
Более конкретно показатели 5-летней выживаемости выглядят так:
• 1 – 50% при немелкоклеточной и 38% при мелкоклеточной онкологии;
• 1a – в первом случаев 47%, во втором – 21%;
Болезнь требует своевременного выявления; это значительно повышает шансы на благоприятный исход.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
Мелкоклеточный рак легкого
Около 12% всех диагностируемых злокачественных новообразований легкого относятся к мелкоклеточным карциномам. В абсолютном большинстве случаев причиной их появления становится курение. Такие опухоли быстро растут и рано начинают метастазировать. В связи с этим, мелкоклеточный рак легкого часто диагностируется лишь на продвинутых стадиях и требует комплексного подхода к лечению.
Согласно статистике, вероятность развития заболевания повышается с возрастом: чем старше человек, тем выше риск.
С учетом вышесказанного, курильщикам со стажем в возрасте от 45 лет и старше показано периодическое профилактическое обследование по программе онкоскрининга, включающее спиральную компьютерную томографию, определение онкомаркеров, общий и биохимический анализ крови, флюоресцентную бронхоскопию с цитологическим анализом промывных вод.
Симптомы
Один из основных признаков заболевания – стойкий кашель, не связанный с простудой. К сожалению, его часто оставляют без внимания, так как похожая картина наблюдается при так называемом «бронхите курильщика».
В связи с этим, больной часто обращается к врачу только тогда, когда к кашлю присоединяются другие симптомы мелкоклеточного рака легкого, сигнализирующие и прогрессировании болезни:
Стадирование
Различают четыре стадии мелкоклеточного рака легкого:
Диагностика мелкоклеточного рака легкого
Для постановки диагноза применяются различные способы визуализации очага, лабораторные исследования крови, мокроты и фрагментов тканей из проблемной области.
Рентгенография на современном цифровом оборудовании входит в перечень наиболее информативных диагностических методов, применяемых в первичной диагностике легочных онкозаболеваний.
С помощью КТ врач получает информацию об анатомических особенностях опухоли, ее точных размерах и местоположении, распространенности процесса, наличии метастазов. Сканируются оба легких, окружающие их области грудной клетки, а также печень и надпочечники.
В перечень диагностических процедур при подозрении на мелкоклеточный рак легкого входит исследование с помощью специального оптического прибора – бронхоскопа. Поскольку данный тип карцином, как правило, начинает свое развитие в центральных бронхах, данный метод отличается высокой информативностью. В зависимости от решаемых диагностических задач, бронхоскопия может проводиться под местным или общим наркозом, а также в комплексе с эндобрахиальным УЗИ. Собранные во время процедуры промывные воды анализируются на наличие опухолевых клеток или их фрагментов.
Забор биопсийного материала осуществляется во время бронхосокпии (из патологического очага) или чрескожно с помощью специальной иглы. Изучение полученных образцов под микроскопом позволяет поставить окончательный диагноз.
Анализ на онкомаркеры
Выявление повышенного содержания в крови пациента определенных веществ служит дополнительным диагностическим критерием и позволяет контролировать эффективность онкотерапии.
Лечение мелкоклеточного рака легкого
Выбор тактики и схемы лечения определяет онкопульмонолог, ориентируясь на следующие факторы:
К основным методам относятся:
В зависимости от индивидуальных особенностей больного, этапа и течения болезни, а также эффективности онкотерапии, эти методы могут применяться в качестве моно-лечения или в комбинации.
Если на стадии обнаружения заболевания процесс ограничен одним легким, опухоль небольших размеров, а метастазы отсутствуют, как правило, приоритет отдается химиотерапии. Один из химиопрепаратов, наиболее часто используемых для лечения больных мелкоклеточным раком легкого – этопозид.
При очаговой форме и расположении вблизи лимфатических узлов может быть сделан выбор в пользу радиохирургии или ЛТ. Если состояние больного позволяет, курсы ЛТ и ХТ проводят параллельно для закрепления эффектов обоих видов воздействия на опухоль.
В редких случаях при обнаружении образования на самой ранней стадии проводится операция по удалению части легкого – лобэктомия.
К сожалению, мелкоклеточный рак легкого достаточно часто выявляется на поздних стадиях. В данном случае, прежде всего, купируются симптомы болезни, отягчающие состояние пациента. При возможности и по показаниям назначается химиотерапия либо ее комбинация с лучевым лечением.
Если после ХТ наблюдается улучшение, результаты химиолечения, чаще всего, закрепляются курсом ЛТ. При этом обычно облучается не только область первичного поражения, но и головной мозг – именно здесь чаще всего обнаруживаются вторичные очаги. Облучение мозга назначается даже тогда, когда метастазы в нем не выявлены. Цель – уничтожение проникших сюда раковых клеток, которые еще не успели сформировать опухолевые узлы или они настолько мелкие, что их не видно на снимках. Необходимо добавить, что современные методы диагностики, такие как ПЭТ/КТ и др. позволяют диагностировать в мозге мельчайшие метастазы.
Больному также может быть показано проведение курсов брахитерапии, лазеротерапии, криотерапии, фототерапии. В некоторых случаях требуется стентирование дыхательных путей.
При ранней диагностике и правильно организованном лечении мелкоклеточного рака легкого прогноз благоприятен в 58-73% случаев. Если заболевание обнаруживается на поздней стадии, пятилетняя выживаемость составляет лишь от 2 до 13%.
Поиски новых методик и схем терапии этого крайне агрессивного заболевания постоянно проводятся в профильных медицинских учреждениях, включая ведущие российские онкоцентры. Если шансы больного на выход в ремиссию при лечении по стандартным схемам невелики, врач может предложить ему участвовать в таком испытании.
Если вам требуется второе мнение для уточнения диагноза или плана лечения, отправьте нам заявку и документы для консультации, или запишитесь на очную консультацию по телефону.
Мелкоклеточный рак легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — опухоль из мелких, плохо очерченных клеток эпителия, отличающаяся быстрым развитием и высокой агрессивностью. На ранних стадиях развития болезнь не имеет характерных симптомов и редко своевременно диагностируется. При этом образование склонно к возникновению метастазов, относится к низкодифференцированным и плохо поддается лечению — эта форма считается более опасной, чем немелкоклеточная.
Исследования подтверждают прямую связь заболевания с курением. Поскольку эта привычка чаще встречается у мужчин, то и диагностируется мелкоклеточный рак чаще у сильной половины человечества, причем по мере увеличения количества курящих женщин и их доля в печальной статистике увеличивается.
Кандидат медицинских наук
Опыт работы: Более 19 лет
К другим провоцирующим факторам относят неблагоприятную экологическую обстановку и вредные условия труда, хронические заболевания дыхательной системы (ХОБЛ, туберкулез), генетическую предрасположенность (аналогичный диагноз у родственников), воздействие радиации.
Отправьте документы на почту cc@nacpp.ru. Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники.
Симптомы и диагностика МРЛ
На начальном этапе симптоматики может не быть, а кашель принимают за признаки простуды или бронхита. В дальнейшем появляются осиплость голоса, одышка, затруднения при глотании, позднее — кровь в мокроте, слабость, повышенная утомляемость, субфебрильная температура, потеря аппетита.
Иногда изменения структуры легких выявляют при ежегодной флюорографии. Для уточнения диагноза используют рентген, УЗИ, КТ, ПЭТ, бронхоскопию, биопсии, плевральную пункцию.
Стадии и виды
По тому, насколько далеко зашел злокачественный процесс, выделяют 4 основные стадии:
I — опухоль до 3 см, локализована в одном легком и не затрагивает другие органы и лимфосистему;
II — размеры увеличиваются, возможно прорастание образования в бронхи;
III — новообразование разрастается, причем и по другим тканям и органам, с которыми оно соприкасается. Поражаются регионарные лимфоузлы;
IV — первичный очаг поражает сердце, пищевод, метастазирование приводит к появлению вторичных опухолей в отдаленных органах.
Также выделяют предрак, когда мутировавшие клетки уже есть, но ограничены небольшой группой и не разрастаются. По сути, болезни еще нет, но выявлены предпосылки к ее началу. При риске перерождения образование рекомендуется как можно быстрее удалить.
Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)
Опубликовано в сборнике Новое в терапии рака легкого (Москва, 2003)
Н. И. Переводчикова, М. Б. Бычков.
Существуют убедительные доказательства того, что возникновение МРЛ связано с курением. Это подтверждает меняющаяся частота данной формы рака.
Обычно принято считать, что МРЛ составляет 20-25% всех форм рака легкого.
Новые противоопухолевые препараты.
В девяностые годы XX века в практику вошел ряд новых цитостатиков, обладающих противоопухолевой активностью при МРЛ. К их числу относятся таксаны (Таксол или паклитаксел, Таксотер или доцетаксел), гемцитабин (Гемзар), ингибиторы топоизомеразы I топотекан (Гикамтин) и иринотекан (Кампто), и винкаалкалоид Навельбин (винорельбин). В Японии при МРЛ изучается новый антрациклин Амрубицин.
В связи с доказанной возможностью излечения больных локализованным МРЛ с помощью современной химиолучевой терапии, по этическим соображениям, клинические испытания новых противоопухолевых препаратов проводятся на больных с распространенным МРЛ, либо у больных с локализованным МРЛ в случае рецидива заболевания.
Таблица 1
Новые препараты при распространенном МРЛ (I линия терапии) / по Ettinger, 2001.
Число б-ных (оцениваемые)
Медиана выживаемости (мес.)
Сводные данные по противоопухолевой активности новых противоопухолевых препаратов при МРЛ представлены Ettinger в обзоре 2001г. [21].
Включены сведения о результатах применения новых противоопухолевых препаратов у ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ (I линия химиотерапии). На основе этих новых препаратов разработаны комбинации, проходящие II-III фазы клинического изучения.
Таксол (паклитаксел).
В исследовании ECOG 36 ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ получали Таксол в дозе 250 мг/м 2 в виде суточных внутривенных инфузий 1 раз в 3 недели. У 34% отмечен частичный эффект, вычисленная медиана выживаемости составила 9,9 месяцев. У 56% больных лечение осложнилось лейкопенией IV ст., 1 больной умер от сепсиса [22].
В исследовании NCTG 43 больных МРЛ получали аналогичную терапию под защитой Г-КСФ. Оценены 37 больных. Общая эффективность химиотерапии составила 68%. Полных эффектов зарегистрировано не было. Медиана выживаемости равнялась 6,6 месяцам. Нейтропения IV степени осложнила 19% всех курсов химиотерапии [23].
При резистентности к стандартной химиотерапии Таксол в дозе 175 мг/м 2 оказался эффективным в 29%, медиана времени до прогрессирования составила 3,3 мес. [31].
Выраженная противоопухолевая активность Таксола при МРЛ послужила основанием к разработке режимов комбинированной химиотерапии с включением этого препарата.
Изучалась и продолжает изучаться возможность сочетанного применения при МРЛ комбинаций Таксола и доксорубицина, Таксола и производных платины, Таксола с топотеканом, гемцитабином и другими препаратами.
Наиболее активно исследуется целесообразность использования Таксола в сочетании с производными платины и этопозидом.
Hainsworth в 2001 г. опубликовал результаты систематического последовательного, начиная с 1993г., изучения комбинаций, включающих Таксол, при МРЛ [32].
В табл. 2 представлены полученные им результаты. Все больные с локализованным МРЛ получали дополнительно лучевую терапию первичного очага и средостения одновременно с третьим и четвертым циклом химиотерапии. Отмечена эффективность изученных комбинаций при выраженной токсичности комбинации Таксола, карбоплатина и топотекана.
Таблица 2
Результаты применения трех терапевтических режимов, включающих Таксол при МРЛ. (Hainsworth, 2001) (30)
Число больных
II р/л
Медиана выживаемости
(мес)
Лейкопения
III-IV ст.
Таксол 135 мг/м 2
Карбоплатин AUC-5
Этопозид 50/100мг х10 дн. каждые 3 нед.
Таксол 200 мг/м 2
Карбоплатин AUC-6
Этопозид 50/100мг х10 дн. каждые 3 нед.
Таксол 100 мг/м 2
Карбоплатин AUC-5
Топотекан 0,75* мг/м 2 Здн. каждые 3 нед.
р-распространенный МРЛ
л-локализованный МРЛ
На опыте лечения 587 ранее не получавших химиотерапию больных распространенным МРЛ показано, что выживаемость больных в сравниваемых группах существенно не отличалась:
Таблица З
Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности дополнительного включения Таксола в комбинацию этопозида с цисплатином в 1 линию химиотерапии при распространенном МРЛ (иссл. CALGB9732)
Токсичность > III ст.
Из анализа сводных данных по текущим клиническим испытаниям II-III фазы очевидно, что включение Таксола может повышать эффективность комбинированной химиотерапии,
увеличивая, однако, токсичность некоторых комбинаций [34]. Соответственно целесообразность включения Таксола в режимы комбинированной химиотерапии МРЛ продолжает интенсивно изучаться.
Таксотер (доиетаксел).
Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже Таксола и, соответственно, позже начал изучаться при МРЛ.
Комбинация Таксотера и цисплатина изучалась в качестве I линии химиотерапии у больных с распространенным МРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.
Таксотер в дозе 75 мг/м 2 и цисплатин 75 мг/м 2 вводились внутривенно 1 раз в 3 недели. Лечение проводилось до прогрессирования либо непереносимой токсичности. В случае полного эффекта дополнительно проводилось 2 цикла консолидирующей терапии.
Из 22 больных, подлежащих оценке, полный эффект зарегистрирован у 2 больных (9%) и частичный эффект у 11 (50%). Общая эффективность составила 59% (95% CI 48, 3-69,7%).
Ингибиторы топоизомеразы I.
Среди препаратов из группы ингибиторов топомеразы I при МРЛ применяются топотекан и иринотекан.
Топотекан (Гикамтин).
В исследовании ECOG топотекан (Гикамтин) в дозе 2 мг/м 2 вводился ежедневно 5 дней подряд каждые 3 недели. У 19 из 48 больных достигнут частичный эффект (эффективность 39%), медиана выживаемости больных составила 10,0 мес., один год пережили 39% больных. 92% больных, не получавших КСФ, имели нейтропению III-IV ст., тромбоцитопения III-IV ст. зарегистрирована у 38% больных. Трое больных погибли от осложнений [25].
В качестве второй линии химиотерапии топотекан оказался эффективным у 24% больных, ранее отвечавших на лечение, и у 5% рефракторных больных.
Соответственно было организовано сравнительное изучение топотекана и комбинации CAV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на I линию химиотерапии («чувствительный» рецидив) [36]. В этом рандомизированном исследовании топотекан в дозе 1,5 мг/м 2 вводился внутривенно ежедневно, пять дней подряд, каждые 3 недели.
Нейтропения IV стадии осложнила терапию топотеканом у 70,2% больных, терапию CAV у 71% (фебрильная нейтропения у 28% и 26%, соответственно). Преимуществом топотекана был значительно более выраженный симптоматический эффект, почему FDA США рекомендовала этот препарат в качестве второй линии химиотерапии при МРЛ.
Иринотекан (Кампто, СРТ-II).
Иринотекан (Кампто, СРТ-II) оказался обладающим довольно выраженной противоопухолевой активностью при МРЛ.
На небольшой группе ранее нелеченных больных распространенным МРЛ он в режиме 100 мг/м 2 еженедельно был эффективен в 47-50%, хотя медиана выживаемости этих больных составила всего 6,8 мес. [26, 27].
В нескольких исследованиях иринотекан применялся у больных с рецидивами заболевания после стандартной химиотерапии, причем эффективность его колебалась от 16 до 47%. [37, 38]
Токсичность сравниваемых комбинаций была сопоставимой: нейтропения чаще осложняла ЕР (92%) по сравнению с режимом СР (65%), диарея III-IV ст. возникала у 16% больных, получавших СР.
Это исследование японских авторов [39] послужило основанием к организации аналогичных исследований в США.
Обращает на себя внимание также сообщение об эффективности комбинации иринотекана с этопозидом у больных с рецидивом МРЛ (общая эффективность 71%, время до прогрессирования 5 мес.) [40].
Гемцитабин.
Гемцитабин (Гемзар) в дозе 1000 мг/м 2 эскалацией до 1250 мг/м 2 еженедельно в течение Зх недель с повторением цикла каждые 4 недели был применен у 29 больных с распространенным МРЛ в качестве 1 линии химиотерапии. Общая эффективность составила 27% с медианой выживаемости 10 мес. отмечена хорошая переносимость гемцитабина [29].
Комбинация цисплатина и гемцитабина, примененная у 82 больных распространенным МРЛ, оказалась эффективной у 56% больных при медиане выживаемости 9 мес. [41].
В другом рандомизированном исследовании, включавшем 122 больных МРЛ, сравнивались результаты применения 2х комбинаций, содержащих гемцитабин. Комбинация PEG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Цикл повторялся каждые 3 недели. Комбинация PG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, гемцитабин 1200 мг/м 2 1 и 8 дни каждые 3 недели. Комбинация PEG была эффективна у 69% больных (полный эффект у 24%, частичный у 45%), комбинация PG у 70% (полный эффект у 4% и частичный у 66% [43].
Изучение возможности улучшить результаты лечения МРЛ путем использования новых цитостатиков продолжается.
Пока трудно однозначно определить, какие из них изменят современные возможности лечения этой опухоли, но то обстоятельство, что доказана противоопухолевая активность таксанов, ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина позволяют надеяться на дальнейшее усовершенствование современных терапевтических режимов для МРЛ.
Молекулярнонацеленная «таргетная» терапия МРЛ.
В то же время до 70% клеток МРЛ экспрессируют протоонкоген Kit, кодирующий рецептор тирозинкиназы CD117.
Ингибитор тирозинкиназы Kit Гливек (ST1571) проходит клинические испытания при МРЛ.
Первые результаты применения Гливека в дозе 600 мг/м 2 перорально ежедневно в качестве единственного лекарственного препарата у ранее нелеченных больных распространенным МРЛ показали его хорошую переносимость и необходимость отбора больных в зависимости от наличия в клетках опухоли больного молекулярной мишени (CD117) [44].
Терапевтическая тактика при МРЛ
Терапевтическая тактика при МРЛ определяется в первую очередь распространенностью процесса и соответственно мы специально останавливаемся на вопроса лечения больных с локализованным, распространенным и рецидивным МРЛ.
Предварительно рассматриваются некоторые проблемы общего характера: интенсификация доз противоопухолевых препаратов, целесообразность поддерживающей терапии, лечение больных пожилого возраста и больных в тяжелом общем состоянии.
Интенсификация доз при химиотерапии МРЛ.
Активно изучался вопрос о целесообразности интенсификации доз химиотерапии при МРЛ. В 80-х годах существовало представление о прямой зависимости эффекта от интенсивности химиотерапии. Однако ряд рандомизированных исследований не выявил четкой корреляции между выживаемостью больных МРЛ и интенсивностью химиотерапии, что подтвердил и метаанализ материалов 60 исследований, посвященных этой проблеме [45, 46].
Arrigada с сотр. использовали умеренную начальную интенсификацию терапевтического режима, сравнивая в рандомизированном исследовании циклофосфан в курсовой дозе 1200 мг/м 2 + цисплатин 100 мг/м 2 и циклофосфан 900 мг/м 2 + цисплатин 80 мг/м 2 в качестве 1 цикла лечения (в дальнейшем терапевтические режимы были одинаковыми). Среди 55 больных, получавших повышенные дозы цитостатиков, двухлетняя выживаемость оказалась 43% по сравнению с 26% для 50 больных, получавших более низкие дозы. По-видимому, благоприятным моментом оказалось именно умеренная интенсификация индукционной терапии, позволившая получить выраженный эффект без существенного повышения токсичности [47].
Попытка повысить эффективность химиотерапии с помощью интенсификации терапевтических режимов с использованием аутотрансплантации костного мозга, стволовых клеток периферической крови и применения колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ и Г-КСФ) показали, что несмотря на то, что такие подходы принципиально возможны и можно увеличить процент ремиссий, выживаемость больных существенно повысить не удается [48].
В отделении химиотерапии ОНЦ РАМН 19 больных с локализованной формой МРЛ получали терапию по схеме САМ в виде 3-х циклов с интервалом в 14 дней вместо 21 дня. ГМ-КСФ (лейкомакс) в дозе 5 мкг/кг применялся подкожно ежедневно в течение 2-11 дней каждого цикла. При сравнении с группой исторического контроля (25 больных с локализованным МРЛ, получавших САМ без ГМ-КСФ) оказалось, что несмотря на интенсификацию режима на 33% (доза циклофосфана повышена с 500 мг/м 2 /неделю до 750 мг/м 2 /неделю, Адриамицина с 20 мг/м 2 /неделю до 30 мг/м 2 /неделю и Метотрексата с 10 мг/м 2 /неделю до 15 мг/м 2 /неделю) результаты лечения в обеих группах идентичны [49].
В рандомизированном исследовании [50] показано, что использование ГКСФ (ленограстима) в дозе 5 мкг/кг в сутки в интервалах между циклами VICE (винкристин+ ифосфамид+ карбоплатин+ этопозид) позволяет повысить интенсивность химиотерапии и увеличить двухлетнюю выживаемость, но при этом существенно повышается токсичность интенсифицированного режима (из 34 больных 6 погибли от токсикоза).
Таким образом, несмотря на продолжающиеся исследования по ранней интенсификации терапевтических режимов, убедительных доказательств преимущества этого подхода не получено. То же относится и к так называемой поздней интенсификации терапии, когда больным, достигшим ремиссии после обычной индукционной химиотерапии, вводят высокие дозы цитостатиков под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток.
В исследовании Elias с соавт [51] больные с локализованным МРЛ, у которых после стандартной химиотерапии была достигнута полная или выраженная частичная ремиссия, подвергались высокодозной консолидирующей химиотерапии с аутотранстплантацией костного мозга и облучению. После такой интенсивной терапии 15 из 19 больных имели полную регрессию опухоли, а двухлетняя выживаемость достигла 53%. Метод поздней интенсификации составляет предмет клинических исследований и не вышел пока за пределы клинического эксперимента.
Поддерживающая терапия.
Представление о том, что длительная поддерживающая химиотерапия может улучшить отдаленные результаты лечения больных МРЛ было опровергнуто рядом рандомизированных исследований. Достоверной разницы в выживаемости больных, получавших длительную поддерживающую терапию, и не получавших ее, не зарегистрировано. В некоторых исследованиях было показано увеличение времени до прогрессирования, что однако достигалось за счет снижения качества жизни больных [52, 53, 54].
Современная терапия МРЛ не предусматривает использование поддерживающей терапии, как цитостатиками, так и с помощью цитокинов и иммуномодуляторов.
Лечение пожилых больных МРЛ.
Возможность лечения пожилых больных МРЛ нередко подвергается сомнению. Однако возраст даже более 75 лет не может служить основанием к отказу от лечения больных МРЛ. В случае тяжелого общего состояния и невозможности использовать химиолучевую терапию, лечение таких больных может начинаться с применения перорального этопозида либо циклофосфана с последующим, в случае улучшения состояния, переходом на стандартную химиотерапию ЕС (этопозид + карбоплатин) или CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин).
Современные возможности терапии больных локализованным МРЛ.
Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на пятилетнюю безрецидивную выживаемость.
Сочетанное применение комбинированной химиотерапии и лучевой терапии при локализованных формах мелкоклеточного рака легкого получило всеобщее признание, а преимущество такого подхода доказано в ряде рандомизированных исследований.
N. Murray с соавт. [56] изучили вопрос об оптимальном времени включения лучевой терапии у больных локализованным МРЛ, получающих альтернирующие курсы комбинированной химиотерапии CAV и ЕР. Рандомизированы 308 больных на группу, получавших 40 Гр в течение 15 фракций начиная с третьей недели, одновременно с первым циклом ЕР, и группу, получавших ту же дозу облучения во время последнего цикла ЕР, т. е. с 15 недели лечения. Оказалось, что хотя процент полных ремиссий существенно не отличался, безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе получавших лучевую терапию в более ранние сроки.
Оптимальная последовательность применения химиотерапии и облучения, а также конкретные терапевтические режимы составляют предмет дальнейших исследований. В частности, ряд ведущих американских [57] и японских [58] специалистов предпочитают использование комбинации цисплатина с этопозидом начиная облучение одновременно с первым-вторым циклом химиотерапии, в то время как в ОНЦ РАМН лучевая терапия в общей дозе 45-55 Gy чаще проводится последовательно.
Изучение отдаленных результатов печения 595 больных неоперабельным МРЛ, закончивших терапию в ОНЦ более 10 лет назад, показало, что сочетание комбинированной химиотерапии с облучением первичной опухоли, средостения и надключичных лимфоузлов позволило увеличить число клинических полных ремиссий у больных с локализованным процессом до 64%. Медиана выживаемости этих больных достигла 16,8 месяцев (у больных с полной регрессией опухоли медиана выживаемости составляет 21 месяц). 9% живы без признаков заболевания более 5 лет, то есть могут считаться излеченными [59].
Вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии при локализованном МРЛ не вполне ясен, однако нет доказательств улучшения выживаемости больных, получавших лечение в течение сроков более 6 месяцев.
Как уже упоминалось выше, эффективность режимов ЕР и CAV при МРЛ практически одинакова, однако комбинация этопозида с цисплатином, меньше угнетая кроветворение, легче сочетается с лучевой терапией.
Нет доказательств преимуществ альтернирующих курсов СР и CAV.
Целесообразность включения в режимы комбинированной химиотерапии таксанов, гемцитабина, ингибиторов топоизомеразы I и таргетных препаратов продолжает изучаться.
Больные локализованным МРЛ, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, имеют 60% актуариальный риск возникновения метастазов в мозг в течение 2-3 лет с момента начала лечения. Риск развития метастазов в мозг может быть снижен более чем на 50% при использовании профилактического облучения головного мозга (ПОМ) в суммарной дозе 24 Gy. Метаанализ 7 рандомизированных исследований по оценке ПОМ у больных в полной ремиссии показал снижение риска поражения мозга, улучшение безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных МРЛ. Трехлетняя выживаемость возросла с 15 до 21% при использовании профилактического облучения головного мозга [60].
Принципы терапии больных с распространенным МРЛ.
У больных с распространенным МРЛ, у которых основным методом лечения является комбинированная химиотерапия, а облучение проводится только по специальным показаниям, общая эффективность химиотерапии составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь у 20% больных. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у больных, лечившихся с частичным эффектом, и приближается к выживаемости больных с локализованным МРЛ.
При метастазах МРЛ в костный мозг, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленные лимфоузлы методом выбора является комбинированная химиотерапия. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (химиотерапию в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора является лучевая терапия. При метастазах в головной мозг лучевая терапия в СОД 30 Gy позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у половины из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ. В последнее время появились данные о возможности использования системной химиотерапии при метастазах МРЛ в головной мозг.
Опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН по лечению 86 больных с поражением ЦНС показал, что использование комбинированной химиотерапии может вести к полной регрессии метастазов МРЛ в головной мозг у 28,2% и частичной регрессии у 23%, а в сочетании с облучением головного мозга эффект достигается у 77,8% больных с полной регрессией опухоли у 48,2%. Проблемы комплексного лечения метастазов МРЛ в головной мозг посвящена статья З. П. Михиной с соавторами в настоящей книге.
Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ.
Несмотря на высокую чувствительность к химио и лучевой терапии, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (химиотерапия 2ой линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени прошедшего после ее окончания и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).
Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, имевших полный или частичный эффект от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 месяцев после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания [61].
Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефракторном рецидиве МРЛ, когда медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 месяцев.
При чувствительном рецидиве возможна попытка повторного применения терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.
Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.
Ответ на химиотерапию при рецидивном МРЛ зависит от того чувствительный это рецидив или рефрактерный.
Топотекан был эффективен у 24% при чувствительном и у 5% больных при резистентном рецидиве [62].
Эффективность иринотекана при чувствительном рецидивном МРЛ была равна 35,3% (время до прогрессирования 3,4 мес., медиана выживаемости 5,9 мес.), при рефрактерном рецидиве эффективность иринотекана составляла 3,7% (время до прогрессирования 1,3 мес., медиана выживаемости 2,8 мес.) [37].
Таксол в дозе 175 мг/м 2 при рефрактерном рецидиве МРЛ был эффективен у 29% больных с медианой времени до прогрессирования 2 мес. и медианой выживаемости 3,3 мес. [31].
Исследование Таксотера при рецидива) МРЛ (без разделения на чувствительный и рефрактерный) показало его противоопухолевую активность 25-30% [63].
Гемцитабин при рефракторном рецидивном МРЛ был эффективен в 13% (медиана выживаемости 4,25 мес.) [64].
Общие принципы современной тактики лечения больных МРЛ могут быть формулированы следующим образом:
• При операбельных опухолях (T1-2 N1 Mo) возможна операция с последующей послеоперационной комбинированной химиотерапией (4 курса).
• Целесообразность использования индукционной химио- и химиолучевой терапии с последующей операцией продолжает изучаться, однако убедительных доказательств преимуществ такого подхода пока не получено.
• В настоящее время убедительно доказана возможность излечения около 30% больных МРЛ в ранних стадиях заболевания и 5-10% больных с неоперабельными опухолями.
• То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов и соответственно улучшение результатов лечения.
Список литературы к данной статье предоставляется по запросу.
Пожалуйста, представьтесь.