метипред при спкя для чего

Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела

Разработаны методы диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела.

The methods of diagnostics and differentiated path genetically substantiated therapy, directed toward the restoration of reproductive health in patients with the suprarenal hyper androgeny and normal mass of body are provisioned.

Многочисленными исследованиями показана важная роль надпочечниковой гиперандрогении (НГА) в нарушении репродуктивной функции, что проявляется ранними потерями беременности и/или бесплодием [1, 4]. Такие пациентки составляют гетерогенную группу, поскольку нет унифицированной схемы патогенеза гиперпродукции андрогенов в надпочечниках. На сегодня изучены две основные причины усиления синтеза андрогенов в надпочечниках — это генетически обусловленный дефицит ферментов стероидогенеза, в частности при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), и нарушение нейроэндокринной регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при метаболическом синдроме (МС). Более того, избыточная продукция андрогенов в надпочечниках может быть и у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), т. е. речь идет о смешанном генезе гиперандрогении. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) — андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ [2, 10]. Была выдвинута гипотеза, что причиной гиперандрогении у некоторых пациенток с нормальной массой тела с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17альфа — ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниках, так и в надпочечниках [3, 11]. Таким образом, «изолированная» НГА наблюдается не так часто.

В последние годы для диагностики ВДКН значительное место отводится пробе с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Этот тест, по мнению большинства исследователей, является «золотым стандартом» в диагностике НГА, в частности ВДКН, но не может быть использован в широкой клинической практике. Поэтому выявление клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с НГА позволит повысить эффективность терапии, направленной на восстановление генеративной функции.

Цель исследования — разработка методов диагностики и дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья у больных с НГА и нормальной массой тела.

Материалы и методы исследований

Проведено обследование 89 пациенток с НГА и нормальной массой тела (индекс массы тела меньше 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 года. Обязательным критерием включения было повышение в крови концентраций 17-ОНП — биохимического маркера НГА по сравнению с группой контроля. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела, средний возраст — 26,9 ± 3,0 лет.

При общеклиническом исследовании тщательно изучали жалобы и данные анамнеза, которые позволили предположить причины НГА.

При осмотре пациенток оценивали тип телосложения, степень развития вторичных половых признаков гирсутизма и других клинических проявлений гиперандрогении (акне, алопеция).

Исследование гормонов в сыворотке крови проводилось у всех обследованных пациенток на 2–3 день цикла после самостоятельной или индуцированной гестагенами менструации цикла и включало определение гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также пролактина, общего тестостерона, эстрадиола, прогестерона, 17-ОНП, ДГЭА-С, кортизола, инсулина иммунохемилюминисцентным методом на автоматическом анализаторе ACS 180.

Пробу с дексаметазоном (ДМ) проводили для выявления смешанной овариально-надпочечниковой гипер­андрогении (ОНГА): определяли концентрации 17-ОНП, тестостерона и ДГЭА-С до и после приема ДМ в дозе 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2 суток (всего 4 мг).

Пробу с Синактеном депо проводили также с целью дифференциальной диагностики источников гиперандрогении. Синактен депо в дозе 1 мг вводили в 8–9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона. Повышение уровня 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона не менее чем в 6–8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НГА [8, 12], не менее чем в 5 раз — овариально-надпочечениковой гипер­андрогении.

Диагностику инсулинорезистентности проводили с помощью глюкозотолерантного теста, при котором определяли концентрацию инсулина и глюкозы натощак и после приема 75 г глюкозы через 2 часа перорально. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализа на портативном глюкометре.

Ультразвуковое исследование органов малого таза производили при помощи аппарата Combison с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5, 5,0 и 7,0 МГц.

Лапароскопию проводили 35 из обследованных больных по общепринятой методике.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с НГА явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (22,5%), вторичное бесплодие (16,3%), первичное бесплодие (51,3%). Нарушение менструального цикла отмечено у 91,3% пациенток, избыточное оволосение — у 87,5%.

Из анамнеза выяснили, что у всех обследованных больных частота перенесенных нейроинфекций и других экстрагенитальных заболеваний не выше, чем у женщин контрольной группы, что больше указывает на роль генетических факторов в дисрегуляции активности ферментов, участвующих в синтезе андрогенов.

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи с возраста менархе отмечено у большинства пациенток с нормальной массой тела (44,7%). Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе являются важным клиническим критерием СПКЯ и отмечены многими авторами [1, 2, 10]. Поскольку в исследование были включены пациентки с биохимическими критериями НГА, то эти данные косвенно свидетельствуют о смешанном генезе гиперандрогении.

Нарушения генеративной функции у большинства обследованных пациенток с нормальной массой тела характеризовались первичным бесплодием (63,8%) и невынашиванием беременности ранних сроков (25,5%).

Интерес представляют пациентки с нормальной массой тела (12,8%), у которых на фоне олигоменореи, что является отражением ановуляции, были беременности без стимуляторов овуляции, которые закончились самопроизвольным прерыванием в I триместре. Ранее полагали, что у пациенток с СПКЯ не может быть овуляции и беременности, т. е. для них характерно первичное ановуляторное бесплодие. Однако в работах последних лет показано, что у некоторых пациенток с СПКЯ (так называемые «овулирующие» поликистозные яичники) могут быть беременности, но чаще они заканчиваются ранним выкидышем [6].

Гирсутизм пациентки отмечали с пубертатного периода, а степень выраженности гирсутизма по результатам настоящего исследования не коррелировала с уровнем общего тестостерона в крови, что согласуется с результатами других исследований [11].

Таким образом, результаты клинического обследования позволили выявить у 51,1% пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. В 48,9% наблюдений были выявлены клинические признаки, характерные для ВДКН.

Таким образом, полученные данные не могут указывать на происхождение надпочечниковой гиперандрогении, но выявление поликистозных яичников свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т. е. о смешанном генезе гиперандрогении у 51,1% пациенток.

Гормональные исследования. Известно, что основным маркером НГА при ВДКН является 17-ОНП [7], а среди пациенток с СПКЯ примерно у каждой третьей имеет место смешанная ОНГА [11, 12]. Поэтому более детально проанализированы результаты гормональных исследований по этому показателю и данным эхографии (рис.).

Как видно из представленных данных, у пациенток с мультифолликулярными яичниками (МФЯ), выявленными при эхографии, достоверно более высокие концентрации 17-ОНП, что может косвенно указывать на ВДКН. У пациенток с ПКЯ также достоверно более высокие концентрации 17-ОНП по сравнению с контролем, но ниже, чем у пациенток с МФЯ. Повышенные уровни 17-ОНП при СПКЯ закономерны, поскольку этот метаболит является предшественником в биосинтезе овариальных андрогенов. У нормально овулирующих пациенток содержание в крови 17-ОНП было достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Полученные данные диктуют проведение у этих пациенток гормональных проб для выявления или исключения неклассических форм ВДКН.

С целью выявления источника гиперпродукции андрогенов проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (Синактен депо), суммарные результаты которых, по мнению ряда исследований, повышают диагностическую значимость [9]. Результаты гормональных исследований (табл. 1) и функциональных проб (табл. 2) показали, что гиперандрогения была представлена не только надпочечниковой (48,9%), но и смешанной — овариально-надпочечниковой (51,1%). У всех обследованных пациенток уровни 17-ОНП, ДГЭА-С, тестостерона были достоверно выше, чем в группе контроля (p > 0,05).

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с ОНГА (при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень ЛГ не может быть высоким) концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе. Данный факт свидетельствует о том, что, независимо от причины ОНГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а следовательно, и овариальной функции, что подтверждают другие исследователи [7].

Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения [4]. У всех инсулинорезистентных больных достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в поликистозных яичниках, так и опосредованного в результате подавления продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени, что приводит к повышению биологической активности тестостерона [3].

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста выявили инсулинорезистентность у 9% (n = 4) больных с ВДКН и у 40,3% (n = 18) с СПКЯ, что согласуется с результатами других исследований [4].

Всем пациенткам с НГА было проведено генетическое исследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) в лаборатории Центра иммунологии и репродукции (г. Москва). У всех пациенток данной группы были выявлены мутации гена СYP21, характерные для ВДКН. У подавляющего большинства больных 82% (n = 36) определялась мутация V281L.

Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой — проба с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников соответственно, что не доступно для широкого использования в практике [9]. Поэтому были про­анализованы представленные выше результаты проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА, которые позволили определить источник гиперандрогении у пациенток с нормальной массой тела — ВДКН (48,9%) и СПКЯ (51,1%).

На основании полученных результатов разработана дифференцированная патогенетически обоснованная терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов и восстановление генеративной функции.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела единственным методом повышения чувствительности к инсулину является терапия метформином, которую проводили в течение 6 мес с положительным эффектом.

Вторым этапом пациенткам с ВДКН назначали метипред (в дозе 4 мг в сутки), который является патогенетически обоснованным методом лечения. При наступлении беременности продолжали терапию метипредом под контролем 17-ОНП. Применение глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ не оправдано, т. к. повышенный синтез андрогенов происходит за счет гиперактивности 17-альфа-гидроксилазы и не решает проблемы, а, наоборот, способно только усугубить имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [5, 13]. Всем пациенткам с СПКЯ и нормальной массой тела проводили стимуляцию овуляции кломифеном. При отсутствии беременности следующим этапом рекомендовали лапароскопию.

В результате комплексной поэтапной терапии у большинства пациенток наступила беременность.

Суммарная эффективность комплексного лечения, направленного на восстановление генеративной функции у больных с НГА, составила 81,2%. Частота невынашивания беременность была не выше, чем в популяции, — 3,8%.

Таким образом, можно заключить, что патогенетическое лечение нарушений функции надпочечников улучшило результаты различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генетически обусловленным генезом гиперандрогении.

Литература

Е. И. Манухина, кандидат медицинских наук, доцент
М. А. Геворкян, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Кузнецова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Консервативная терапия (стимуляция овуляции) синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Классическая картина СПКЯ, или склерокистозных яичников, была описана Штейном и Левенталем в 1935 г. как синдром аменореи и увеличенных яичников, сочетающийся в 2/3 случаев с гирсутизмом и в каждом втором случае с ожирением. Однако в последующем было отмечено существование большого разнообразия форм синдрома, проявляющегося значительной вариацией клинической картины заболевания, эндокринного профиля и морфологических признаков классического синдрома, в связи с чем был предложен термин «синдром поликистозных яичников». В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления, связанные с CПКЯ, следует трактовать именно как синдром, а не как болезнь, это более точный и конкретный термин [1].

Этиология и патогенез СПКЯ до настоящего времени остаются до конца не изученными, несмотря на огромное число исследований, посвященных этой проблеме.

В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) было закреплено положение, что СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут имитировать и протекать «под маской» СПКЯ. В то время как сам СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся не только гиперандрогения, но и «поликистозная» морфология яичников. Тем самым впервые была достигнута договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников значимого диагностического критерия [2].

Согласно консенсусу наличие хотя бы двух из трех критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия. С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическом течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Известно, что СПКЯ составляет 56,2% среди всех форм эндокринного бесплодия [3]. В настоящий момент считается, что основными способами восстановления фертильности у больных СПКЯ следует считать вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), цель которых — не лечение женщины, а достижение беременности в конкретном цикле стимуляции овуляции. В понятие ВРТ входят не только методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и зачатие естественным путем в результате проведения различных методик индукции овуляции.

Ведущим звеном в структуре вспомогательных репродуктивных технологий при СПКЯ является индукция овуляции. С этой целью в индивидуальном порядке применяются различные лекарственные средства — производные хлортрианизена — кломифена цитрат (КЦ) и его аналоги, комбинированные оральные контрацептивы, гонадотропины, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, сенситайзеры к инсулину, ингибиторы ароматазы.

Препаратом выбора при ановуляции считается КЦ, который впервые был синтезирован в 1956 г. компанией WS Merrell с контрацептивной целью. Изначально КЦ применялся при раке эндометрия в период подготовки больных к операции, но во время оперативных вмешательств случайно обнаружились желтые тела в яичниках и секреторная трансформация эндометрия, что послужило основанием для использования КЦ как индуктора овуляции, и с 1967 г. началось применение препарата у пациенток с ановуляторной дисфункцией. Является ли КЦ препаратом первой линии для лечения бесплодия у женщин, больных СПКЯ? Этот вопрос возникал на всем протяжении использования этого селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, и до сих пор нет однозначного ответа: применять ли его в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В Чили в 2002 году было проведено пленарное заседание, итогом которого стало первое суммирование данных по использованию КЦ для индукции овуляции, в том числе и при СПКЯ. Было отмечено, что КЦ может быть использован при СПКЯ в качестве монотерапии, в сочетании с гонадотропинами, а при выявленной инсулинорезистентности (ИР) (с помощью индексов Caro и HOMA) — с метформином (МФ). Основными побочными реакциями КЦ остаются — риск возникновения многоплодной беременности, синдрома гиперстимуляции яичников и рака яичников [3]. В дальнейшем стали появляться работы, в которых было отмечено, что КЦ чаще всего неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и ожирением, а в более высоких дозах (> 150 мг) часто сопровождается синдромом гиперстимулированных яичников. И в таких случаях более эффективна комбинация КЦ и МФ [2].

Остается важным вопрос, каков процент наступления беременности у женщин с СПКЯ на фоне лечения КЦ? Было выявлено, что восстановление овуляции при применении КЦ возникает в 80%, а беременность — только у 35–40% пациенток. Сами авторы связывали это с антиэстрогеновым эффектом КЦ на уровне эндометрия и цервикальной слизи. В дополнение к этому 20–25% женщин с СПКЯ — кломифенрезистентны, и, как правило, это женщины с ожирением, ИР и выраженной гиперандрогенией [4].

В связи с необходимостью обсуждения вопросов и суммирования данных о лечении СПКЯ в Греции в 2007 году был проведен консенсус ESHRE/ASRM, результатом которого было обобщение данных, имеющихся на тот момент. Препаратом первой линии был назван КЦ, препаратом второй линии стали гонадотропины, следующим шагом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация обоих яичников (ЭКОЯ). Использование МФ у женщин с СПКЯ должно быть ограничено и применено только у тех, у кого диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Недостаточное количество проведенных исследований в области применения бигуанидов не дает полного представления об этой группе препаратов для индукции овуляции [5].

В 2009 году опубликованы данные сравнительного исследования по применению КЦ, МФ и их комбинации для индукции овуляции. В рандомизированном исследовании участвовало 115 женщин, которые были разделены на три группы. В группе МФ овуляция достигнута в 23,7%, в группе КЦ — в 59%, и в группе комбинации этих препаратов — в 68,4%, коэффициент рождаемости составил 7,9%, 15,4%, 21,1% соответственно [6].

В связи с отсутствием алгоритмов лечения женщин с СПКЯ (с учетом возраста, анамнеза заболевания, наличия или отсутствия ИР и др.) возраст начала терапии КЦ определяется индивидуально для каждой пациентки. Badawy и соавт. в 2009 году опубликовали результаты исследования, в котором показали, что чем раньше будет назначен КЦ у женщин с СПКЯ, тем более выраженным будет фолликулярный рост в яичниках, толщина эндометрия и, таким образом, увеличится процент наступления беременности [7].

Гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при кломифенрезистетности. Они подразделяются на две группы: мочевые (мочевой фолликулостимулирующий гормон (м-ФСГ), Меногон, Хумегон, Пергонал) и рекомбинантные (рекомбинантный ФСГ (р-ФСГ), Пурегон, Гонал-Ф).

Исследования по сравнению эффективности применения рекомбинантных и мочевых гонадотропинов показали одинаковый лечебный эффект этих препаратов для индукции овуляции. Подчеркивалась более низкая стоимость и экономическая выгодность мочевых гонадотропинов [8].

Всегда возникал вопрос о сравнении эффективности применения КЦ и низких доз гонадотропинов. Было выявлено, что гонадотропины более эффективны в низких дозах для восстановления овуляции, чем КЦ. 43% наступления беременностей в группе р-ФСГ и 24% — в группе КЦ (р = 0,06) [9].

В настоящий момент остается много вопросов о применении гонадотропинов, действительно ли они являются препаратами второй линии в восстановлении фертильности у женщин с СПКЯ и имеет ли смысл использовать их в качестве монотерапии у больных этим синдромом с учетом знания современных данных о патогенезе этого заболевания (например, теория инсулинорезистентности).

Открытие взаимосвязи СПКЯ и ИР стало важным моментом в исследованиях, посвященных патогенезу этого заболевания. В качестве фармакологических препаратов для коррекции гормональных нарушений этого синдрома стали использовать препарат из группы бигуанидов — МФ, который, воздействуя на глюконеогенез в печени, снижает гликемию и гиперинсулинемию. Предполагается, что применение МФ может приводить к снижению уровней не только инсулина, но андрогенов и, тем самым, способствовать восстановлению менструального цикла и овуляции. Однако официально МФ — это не препарат для индукции овуляции. По сути, восстановление овуляторных циклов у женщин с СПКЯ на фоне лечения МФ — это его побочный эффект [2]. Анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос — можно ли с помощью МФ излечить бесплодие при СПКЯ?

Многочисленные исследования с 2002 года сравнивали различные схемы лечения женщин с СПКЯ и практически в каждом из них находили все более весомые аргументы в пользу применения МФ или других препаратов, корректирующих ИР как один из важных патогенетических механизмов развития СПКЯ [10, 11].

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов нередко обнаруживается при обследовании женщин с ожирением по поводу нарушений менструальной функции. У женщин с СПКЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагало наличие ИР. Для стимуляции овуляции стал использоваться МФ. Результаты исследований показывали, что МФ эффективен при индукции овуляции у женщин с ожирением. Выводом стало то, что МФ способствует снижению веса, степени ИР, свободного тестостерона сыворотки крови женщин с СПКЯ и ожирением и, тем самым, восстановлению овуляторных менструальных циклов [2]. У пациенток с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (ИМТ) не было отмечено статистически значимой разницы между плацебо и применением МФ [12]. Эти данные опровергали Palomba и соавт. в 2007 году. У женщин с нормальным ИМТ при хронической ановуляции МФ в виде монотерапии способствовал восстановлению овуляторного менструального цикла. Пациентки получали 1700 мг/сут ежедневно в течение 12 месяцев, в результате индекс HOMA значительно снизился, периферическая чувствительность тканей к эндогенному инсулину улучшилась (р 29 кг/м2 [15].

Однако в некоторых случаях отмечалось отсутствие положительного влияния МФ на восстановление овуляции у женщин, устойчивых к воздействию КЦ. В исследовании Sturrock N. и соавт. (2002) 26 женщин, разделенных на две группы, одна из которых получала МФ 1500 мг/сут и КЦ, а вторая — плацебо и КЦ, статистически значимого различия в обеих группах выявлено не было [16]. Использование МФ снижало выраженность ИР и уровень сывороточного тестостерона, но не увеличивало количество овуляторных циклов и, соответственно, процент наступления беременности [17].

Дебют СПКЯ наступает с менархе, поэтому остается спорным вопрос о лечении молодых пациенток. До настоящего времени неизвестны результаты применения МФ у подростков с СПКЯ, учитывая отсутствие больших рандомизированных исследований. Все авторы придерживались мнения, что основными этапами лечения у данной когорты пациентов является модификация образа жизни, включая рациональное сбалансированное питание, т.?к. изменение на уровне привычек в таком возрасте приведет к более благоприятному прогнозу в старших возрастных группах [18].

Таким образом, вопрос о применении МФ в схемах восстановления овуляторных менструальных циклов у женщин, страдающих СПКЯ, остается дискутабельным. Возможно, это связано с множеством неясных ступеней патогенеза самого СПКЯ.

В последние годы не только МФ, но и другой сенситайзер к инсулину — тиазолидиндион — стал применяться при СПКЯ. Существуют сравнительные исследования эффективности комбинации тиазолидиндиона с МФ. В настоящий момент считается, что МФ более эффективен, чем тиозалидиндионы, но это связано с меньшим количеством проводимых исследований с этим препаратом. Кроме того, на фармацевтическом рынке существуют комбинированные препараты МФ-тиозалидиндион для лечения сахарного диабета 2-го типа, и можно было оценить его положительное воздействие у больных СПКЯ. Но до настоящего времени такие исследования не проводились [19].

В 2003 г. было опубликовано одно из первых сравнительных анализов (двойное слепое рандомизированное исследование) эффективности в восстановлении овуляции росиглитазона и КЦ у женщин с избыточной массой тела и/или ожирением и кломифенрезистентностью. В исследовании участвовали 25 женщин, разделенные на две группы, первая из которых получала росиглитазон и плацебо, а вторая — росиглитазон и КЦ в течение двух месяцев. В первой группе восстановление овуляторных менструальных циклов произошло у 4 из 12 (33%), во второй — у 10 из 13 (77%). У всех 25 женщин уровень инсулина натощак уменьшился, достоверно значимого уменьшения тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) отмечено не было, а вот CCCГ увеличился (р = 0,01). Авторы сделали вывод, что росиглитазон способствует восстановлению овуляции у женщин с ранее выявленной кломифенрезистентностью и с избыточной массой тела и/или ожирением, и отметили снижение гиперандрогении за счет увеличения СССГ [20]. Продолжением этой работы стало наблюдение Shobokshi A. и соавт. (2003). Авторы попытались оценить на серологическом уровне (ИРФ-1 и ИРФ-1 ВР-3) эффективность монотерапии КЦ и сочетания препаратов КЦ и росиглитазона.

В результате исследования были выявлено, что восстановление регулярного овуляторного менструального цикла в первой группе составило 48%, во второй — 72%; в обеих группах было отмечено снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), свободного тестостерона и отношение ИРФ-1/ИРФ-1 ВР-3. Сочетание КЦ и росиглитазона снижает степень ИР у женщин с СПКЯ и уменьшает уровень ИРФ-1, тем самым снижая овариальную гиперандрогению [21]. Отмечено также, что применение росиглитазона у женщин с СПКЯ снижает уровень лептина сыворотки крови и уменьшает выраженность ИР, что приводит к снижению степени гиперандрогении и возобновлению овуляторных менструальных циклов [22]; пиоглитазон оказывает положительное влияние на восстановление овуляции у женщин с СПКЯ и ожирением за счет увеличения плазменного адипонектина и уменьшения уровня резистина. Адипонектин и грелин коррелируют со степенью ИР, уровнями инсулина сыворотки крови, С-пептида и стероидных гормонов (17-гидроксипрогестерон (17-ОП) и ДГА-С) [23]. Эффективность тиозалидиндионов оценили и в рамках ВРТ. Было замечено, что при восстановлении овуляции в циклах ЭКО у кломифенрезистентных больных СПКЯ с помощью пиоглитазона, количество ооцитов в результате пункции яичника были значимо ниже в группе с пиоглитазоном, а количество зрелых овоцитов и оплодотворенных яйцеклеток, количество беременностей было одинаково в этих группах [24].

Неожиданные результаты показало применение препарата периферического действия, оказывающего эффект в пределах желудочно-кишечного тракта, использующегося при ожирении — орлистата. Исследование проводилось по сравнению эффективности (влияние на гиперадрогению, ИР, восстановление овуляции) МФ, пиоглитазона и орлистата. При использовании в течение 12 недель МФ, пиоглитазона и орлистата уровень андрогенов снизился одинаково во всех трех группах, а вот степень ИР была статистически значима снижена только в группе орлистата. В восстановлении овуляции статистически значимой разницы выявлено не было [25].

СПКЯ, как часть метаболического синдрома, особенно в сочетании с ожирением, находится в центре внимания современной медицины в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим интересны результаты исследования Haydardeoglu B. и соавт. (2009), в котором была оценена комбинация МФ с прогестинами (медроксипрогестероном ацетатом (МПА)). Наблюдали за двумя группами женщин, одна из которых получала 850 мг МФ в сутки, а вторая — МФ 850 мг и 5 мг МПА 2 раза в день. Не было отмечено никакой статистически значимой разницы между этими группами в восстановлении овуляции, но уровень гомоцистеина при монотерапии МФ был более высокий (р = 0,002), что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.?к. гомоцистеин — это маркер риска сердечно-сосудистых нарушений [26].

У больных СПКЯ с неэффективно проведенной терапией по стимуляции овуляции в течение года встает вопрос о ВРТ. Учитывая открытие нового звена патогенеза — ИР, препараты, улучшающие чувствительность тканей к эндогенному инсулину на периферии, стали использоваться и в рамках циклов ВРТ. Использование МФ в качестве предгравидарной подготовки — одна из основных тем обсуждения репродуктологов у женщин с бесплодием вследствие СПКЯ. В начале XXI века для улучшения результата циклов ЭКО впервые использовали МФ. Из 17 женщин, входящих в группу исследования, у 4 женщин беременность наступила после первого же цикла, у 4 — после второго. Было отмечено, что в группе с МФ, во-первых, потребность в гонадотропинах была меньше (р = 0,05), во-вторых, количество получаемых овоцитов в результате пункционной биопсии было выше — 8,6 против 4,6 в группе стандартной схемы стимуляции суперовуляции. Авторы сделали вывод, что сочетание МФ со стандартной схемой стимуляции суперовуляции приводит к увеличению числа ооцитов и уменьшает количество рекомбинатного ФСГ [27]. В 2002 году были опубликованы одни из первых исследований по оценке эффективности применения МФ и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГН-РГ) в рамках ВРТ.

В рандомизированном исследовании в течение трех месяцев наблюдали 50 женщин, разделенных на две группы, первая из которых получала МФ 850 мг 2 раза в день, а вторая — гозерелин 3,6 мг. Оценка ИР проведена не была. В первой группе было отмечено снижение ИМТ, окружности талии (ОТ) и уменьшение гирсутного числа, снижение уровня ЛГ, увеличение ФСГ, прогестерона, СССГ. Во второй группе — увеличение ФСГ, СССГ, значительное снижение ЛГ, общего тестостерона и ДГА-С. Таким образом, авторы сделали вывод, что МФ и аналоги ГН-РГ эффективны одинаково, но посредством различных патогенетических механизмов [28]. Проспективное исследование Bagis T. и соавт. (2002 г.), в котором был проведен анализ данных использования МФ в качестве улучшения овариального ответа во время циклов экстракорпорального оплодотворения у кломифенрезистентных женщин, показало, что применение МФ оправдано у женщин с СПКЯ. Было отмечено, что в группе с МФ уровень фолликулярного тестостерона оказался более низкий, чем в группе без МФ, количество полученных овоцитов выше (р 25 кг/м2. Автором сделано заключение, что акарбоза — один из препаратов, который можно присоединять к лечению у женщин с СПКЯ и ИМТ 25 кг/м2 и высокого уровня инсулина сыворотки крови [41]. Однако для более детального рассмотрения применения акарбозы у женщин с СПКЯ необходимо проведение многоцентровых исследований с применением доказательных методов.

Комбинированное лечение гиперандрогении дексаметазоном всегда вызывало много положительных и отрицательных отзывов. В 2002 году были опубликованы результаты проспективного двойного слепого исследования, в котором участвовало 230 женщин. В качестве лечения было использовано сочетание КЦ у кломифенрезистентных женщин и нормальным уровнем ДГА-С и дексаметазона. У 88% было отмечено восстановление овуляторных менструальных циклов в группе комбинации КЦ и дексаметазона и только 20% — в группе монотерапии КЦ (р

Е. В. Шереметьева
Е. А. Карпова, кандидат медицинских наук
Д. А. Деркач
Е. Н. Андреева, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Дедов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Источник