микст инфекция что это такое

Индивидуальный подход в лечении смешанных инфекций в амбулаторной и госпитальной практике педиатра

На примере клинических наблюдений обсуждаются подходы к лечению смешанных инфекций у детей, в том числе роль инозина пранобекса, обладающего иммуномодулирующей и противовирусной активностью.

Смешанные инфекции (ассоциированные инфекции, сателлитные инфекции, микстинфекции) – это инфекции, развивающиеся в макроорганизме или (и) отдельных клетках эукариотов, прокариотов при сочетанном воздействии двух и более возбудителей, в том числе вирусов, бактерий, спирохет, микоплазм, риккетсий, хламидий, грибков и простейших. Первые описания смешанных инфекций и ассоциаций микроорганизмов принадлежат Л. Пастеру, установившему в 1865 году, что заразную болезнь шелковичных червей вызывают простейшие Nosema bombycis и грибки Botrytis bassiana. Над проблемой смешанных инфекций работал выдающийся ученый А.Ф. Быковский, который внес большой вклад в мировую науку. При непосредственном участии А.Ф.Быковского, биолога, профессора НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи, проводились исследования с использованием электронной микроскопии и была создана уникальная фотоколлекция вирусов, бактерий и простейших, патогенных для человека [1].

Развитие смешанных инфекций – это сложный процесс, в котором принимают участие не только два и более возбудителя, но и совокупность других факторов, таких как состояние микро- и макроорганизма и факторы внешней (окружающей) среды. Формы данных инфекций могут быть разными – острые, хронические персистентные, латентные, носительство, суперинфицирование и т.д. В работе А.Ф. Быковского были описаны следующие возможные исходы взаимодействия двух и более возбудителей в процессе смешанной инфекции: 1) независимое размножение; 2) экзальтация – усиление размножения одного или всех ассоциантов; 3) интерференция – подавление размножения одного или всех ассоциантов; 4) комплементация – специфи ческая зависимость размножения одного ассоцианта от другого. Комплементация особенно широко распространена в ассоциациях онкогенных вирусов [1].

В последние годы педиатрам и врачам других специальностей все чаще приходится встречаться со смешанными инфекциями у детей. В ситуации, когда врач имеет дело с несколькими инфекционными заболеваниями, которые находятся в разной по остроте форме, возникает вопрос: как лечить такое заболевание, с чего начать? Занимаясь данной проблемой довольно длительный период времени – более 40 лет, хочу заметить, что многие специалисты не предполагают, что ряд соматических заболеваний могут иметь инфекционное происхождение. К примеру: болезни сердца (эндомиокардиты, нарушения ритма), суставов (реактивные артриты), сосудов (болезнь Кавасаки, васкулиты) кишечника (болезнь Крона, язвенный колит и др.), многочисленные заболевания ЛОР-органов, верхних и нижних отделов дыхательных путей (бронхиты, бронхиальная астма), гематологические процессы (нейтропения, гемофагоцитарный синдром), воспалительные заболевания глаз (конъюнктивиты, хориоретиниты), врожденные инфекции, патология центральной нервной системы (внутрижелудочковые кровоизлияния), рассеянный склероз, эпилепсия, инсульт и др. [2,3] Данный список может быть, безусловно, продолжен. Другая сторона вопроса касается не только объема знаний того или иного специалиста относительно инфекционных болезней, а нередко отсутствие времени и желания исключать инфекцию. Этому обстоятельству способствуют и объективные трудности – это довольно узкие временные «рамки», в которых приходится работать специалисту, отсутствие времени на совместные консультации или консилиумы. Поэтому нередко больные с их родителями «ходят по кругу» от одного специалиста к другому, пока не получат адекватного лечения, или пока заболевание не перейдет в хроническую форму. Особенно это относится к часто болеющим детям.

Лечение смешанных инфекций представляет собой сложную проблему и требует привлечения различных специалистов. В последние годы уделяется большое внимание лечению заболеваний смешанной, вирусной, в том числе герпесвирусной этиологии. Приводим клинические наблюдения.

Виктория С., 5 лет. В октябре 2017 г. обратилась с мамой в консультативно-диагностический центр ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» с жалобами на частые острые респираторные заболевания, сопровожавшиеся признаками бронхиальной обструкции. У родителей аллергический ринит. С осени 2016 г. наблюдается у аллерголога. Получала курсами флутиказон и монтелукаст. В марте 2017 г. была выявлена хламидийная инфекция, в связи с чем проводилось лечение кларитромицином. Контрольные анализы были отрицательными. В июне 2017 г. вновь заболела. Рекомендовано серологическое и микробиологическое обследование.

По результатам предварительного обследования выявлено обострение инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр – ЭБВ (IgG антитела к EBNA – 45,1; IgG антитела к VCA >750,0; IgM антитела к VCA – отрицательные, IgG антитела к раннему антигену – положительные, ПЦР слюны – ЭБВ положительный). Респираторно-синцитиальный (РС) вирус: IgG антитела – 3,0, IgM антитела – 1,7 (при коэффициенте позитивности – более 1,1). Другие герпесвирусы, хламидии и микоплазмы не выявлены. Посев из зева: S. viridans – 105 КОE/мл, S. aureus – 104 KOE/мл.

Диагноз по МКБ10 J20.9 – рецидивирующий обструктивный бронхит, обусловленный смешанной микрофлорой (ЭБВ + РС-вирус), дисбиоз ротоглотки.

Назначено лечение: инозин пранобекс (Гропри носин®, «Гедеон Рихтер») 10 дней (два курса), пиополивалентный бактериофаг 14 дней, Имунорикс 2 месяца, Бронхомунал 3 месяца. При обследовании в феврале 2018 г. отмечена положительная динамика. При ПЦР мазка из зева ЭБВ не выявлен. IgG антитела к раннему антигену ЭБВ и IgM антитела к РС-вирусу не определялись.

Этиология рецидивирующих заболеваний в настоящее время стала гораздо разнообразнее. В большинстве случаев, как у данной пациентки, приходится иметь дело со смешанными инфекциями. Формированию рецидивирующих бронхитов и других респираторных заболеваний способствуют как вирусы – в данном случае – РС-вирус, так и длительная персистенция ЭБВ инфекции (по данным лабораторных анализов, имеет место хроническое течение с обострением), которая, в свою очередь, приводит к повышенной сенсибилизации. В семьях у часто болеющих детей и их родителей, как показали предыдущие наши исследования, имеет место циркуляция практически одних и тех же возбудителей [4]. Поэтому возникает очень важная проблема обследования и лечения родителей.

Препаратов, которые бы одновременно воздействовали на респираторные и другие вирусы, в том числе вирусы герпеса, энтеровирусы, очень мало. На практике часто применяют препараты интерферонового ряда, которые в борьбе с вирусами действуют опосредованно через систему интерферона. В этой связи заслуживает внимания инозин пранобекс (Гроприносин®), который сочетает в себе свойства универсального иммуномодулятора c прямой противовирусной вктивностью в отношении широкого спектра ДНК- и РНК-вирусов. Основной фармакологической субстанцией Гропри носина® является производное пурина – инозин. Второй компонент – соль 4-ацетаминобензойной кислоты и N,-Nдиметиламино-2-пропанола, которая повышает проницаемость биомембран для инозиновой структуры. Механизм противовирусного действия препарата состоит как в прямом ингибировании вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. На протяжении более 8 лет у нас имеется как свой опыт применения Гропри носина® в педиатрической практике, так и опыт коллег из разных городов России и других стран. Чем же отличается инозин пранобекс от других препаратов? Данный препарат оказывает действие не только на вирусы гриппа А и В, но и другие вирусы респираторной группы, в том числе и РС-вирусы, герпесвирусы (цитомегаловирус, вирусы герпеса 1, 2 типа, ЭпштейнаБарр, ветряной оспы, герпеса 6 типа), полиовирусов, кори, вирусов папилломы человека, контагиозного моллюска. Рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг/сут в 3-4 приема (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). Продолжительность курса лечения – от 5 до 10 дней в зависимости от этиологии, сочетания с другими вирусами. При тяжелых вирусных инфекциях дозу подбирают индивидуально. Схемы лечения при разных инфекциях могут быть разными также и по продолжительности.

Отличительной особенностью препарата является высокая безопасность. Уровень его токсичности в несколько раз ниже, чем других средств. Гроприносин® можно принимать детям с 3 лет. Вероятность побочных эффектов очень низкая. Препарат противопоказан взрослым пациентам с подагрой, так как он может вызвать увеличение концентрации мочевой кислоты.

В настоящем примере у ребенка одновременно имелись два вируса, находившихся в активном состоянии – ЭБВ и РС-вирус. После лечения Гроприносином® с последующим поддерживающим курсом применения иммуномодулирующих препаратов достигнуты положительный клинический эффект и прекращение репликации вирусов. Существует необходимость обязательного контроля лабораторных анализов каждые 3 месяца до прекращения репликации вирусов.

Евгения Ш., 12 лет, обратилась в в консультативнодиагностический центр ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» с мамой в конце ноября 2017 г. с жалобами на снижение остроты зрения. Осмотрена офтальмологом, который диагностировал левосторонний хориоретинит токсоплазменной этиологии. В возрасте 5 лет перенесла ветряную оспу, летом 2017 г. получала лечение по поводу лямблиоза и аскаридоза. При осмотре (22.11.2017) кожные покровы влажные, чистые. Зев разрыхлен, не гиперемирован, единичные шейные лимфатические узлы единичные размерами до 0,8 см, безболезненные, другие группы лимфатических узлов не пальпировались. Со стороны сердца и легких патологии не выявлено. Печень и селезенка не увеличены. В анализе крови 12,5 × 109/л лейкоцитов, 55% нейтрофилов. Принимая во внимание диагноз офтальмолога, следовало уточнить наличие токсоплазмоза, авидность антител к токсоплазме, а также исключить наличие внутриклеточных инфекций (хламидиоза и микоплазмоза) и герпесвирусных инфекций, которые также могли быть причиной поражения органа зрения. При первичном обследовании была выявлена смешанная инфекция: герпетическая (обострение инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 типа, острая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 2 типа, персистенция ЭБВинфекции, антитела к вирусу ветряной оспы), острая микоплазменная инфекция, персистирующий токсоплазмоз (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Результаты обследования Евгении Ш., 12 лет

Возбудители	Положительно при референсных значениях	22.11.17	13.02.18
Токсоплазма
IgM, МЕ/мл	>30	563,7	354,7
IgM, МЕ/мл	>1,0	0,4	0,3
Вирус простого герпеса 1
IgG, коэф. позитивности	>22,0	69,0	93,9
IgM, коэф. позитивности	>1,1	1.3	0.3
Вирус простого герпеса 2
IgG, коэф. позитивности	>22,0	0,5	4,6
IgM, коэф. позитивности	>1,1	1,2	1,2
Вирус ветряной оспы
IgG, мМЕ/мл	>100,0	453,9	632,9
IgM, мМЕ/мл	>1,1	0,4	0,4
ЭБВ
IgG VCA, Ед/мл	>20,0	750,0	750,0
IgM VCA, Ед/мл	>40,0	19,1	11,1
Mycoplasma pneumoniae
IgG, коэф. позитивности	>1,1	0,42	0,42
IgM, коэф. позитивности	>1,1	1,1	0,9

Было назначено лечение: спирамицин 1,5 млн МЕ два раза в день в течение 14 дней, инозин пранобекс (Гропри носин®) 2 курса в дозе по 1000 мг три раза в день по 10 дней, пробиотики. Состояние левого глаза и зрение значительно улучшились. Сохранялась активность инфекции, вызванной вирусом герпеса 2 типа, в связи с чем проведены третий курс лечения Гроприносином® в течение 10 дней и терапия меглюмина акридонацетатом. После лечения острых форм инфекции не выявлено, отмечена явная положительная динамика процесса и состояния ребенка. Девочка не болела за время наблюдения.

Таким образом, в данном случае предполагалась токсоплазменная этиология хориоретинита. Однако при обследовании была обнаружена смешанная острая герпесвирусная и микоплазменная инфекция, которая потребовала применения противовирусных, иммуномодулирующих препаратов и макролидного антибиотика. Нельзя не учитывать и пубертатный возраст ребенка. Пациентке потребовались консультации окулиста и инфекциониста и коррекции этиотропного лечения с положительным результатом.

Софья С., 5 лет поступила в 19-е отделение Морозовской больницы 11.03.2011. С марта 2010 г. наблюдалась в гематологическом центре по поводу нейтропении. В общем анализе крови от 11.03.2011 выявлен лейкоцитоз (34,2 × 109/л). При поступлении состояние средней тяжести, катаральные явления, температура тела 38,2°С. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, на волосистой части головы гнейс, пальпируются периферические лимфатические узлы (подчелюстные – 1 см, передне- и заднешейные – до 0,5 см). Носовое дыхание умеренно затруднено, слизистое отделяемое. Кашель сухой, редкий. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Печень и селезенка выступают из-под реберной дуги на 2,5 см и 1,0 см, соответственно. Стул и мочеиспускание в норме. В анализе крови от 14.03.2011: эритроциты – 5,2 × 1012/л, тромбоциты – 156 × 109/л, лейкоциты – 39,8 × 109/л, сегментоядерные нейтрофилы – 2,0%, лимфоциты – 85,0%, моноциты 12,0%, СОЭ – 6 мм/ч. В биохимическом анализе патологических изменений не было, печеночные пробы, серомукоид, АСЛ-О в пределах возрастной нормы. Коагулограмма: умеренное замедление протромбинообразования по внутреннему пути свертывания. Содержание иммуноглобулинов (A, M, G, E) в пределах возрастной нормы. Анализы крови на ВИЧ, вирусы гепатита, сифилис отрицательные. Анализ мочи без патологии. Паразитарные и глистные инфекции не выявлены. Проба Манту отрицательная. Посевы на флору из зева роста не дали. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены признаки билиарной дискинезии, реактивный панкреатит, пиелоэктазия, парапанкреатический лимфатический узел. При рентгенографии органов грудной клетки усиление легочного рисунка. На рентгенограмме черепа выражен рисунок пальцевых вдавлений в лобной области. На ЭКГ патологии нет.

Антитела класса IgM к капсидному антигену ЭБВ – 1,37, IgG антитела к раннему антигену ЭБВ – 42,7, IgG антитела к ядерному антигену (EBNA) ЭБВ отрицательные. IgM антитела к цитомегаловирусу не определялись, IgG антитела – 100,6.

В иммунограмме от 30.03.2011 повышено абсолютное содержание моноцитов – 1398,00 в мкл (в норме до 800,00), снижено количество CD3+CD4+ (Т-хелперов) – 11% (в норме 35,00-51,00), активированы CD3+CD8+ (Т-цитотоксические лимфоциты) – 81,00% (22,0038,00), cнижено количество CD19+ (В-лимфоциты) – 3,00% (21,00-28,00).

На основании полученных данных сделан вывод, что у ребенка на фоне текущей герпесвирусной инфекции (острой ЭБВ-инфекции и персистирующей цитомегаловирусной инфекции) имеет место лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа, абсолютная нейтропения. Установлены также тимомегалия, двусторонняя пиелоэктазия, вторичное иммунодефицитное состояние, комбинированный вариант. У матери ребенка, страдающей бронхиальной астмой и находившейся на 39-й неделе беременности, выявлена герпесвирусная инфекция (цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1 типа). В стационаре получила курс лечения цефтриаксоном и инозином пранобексом (Гроприносин®) в течение 10 дней. Рекомендована гипоаллергенная диета, временное исключение из рациона (на 3 месяца) бананов, шоколада, а также пробиотики, ферментативные препараты (14 дней), Элькар 20% (1,5 мес), цетиризин по 5 капель два раза раза в день (10 дней).

В данном случае лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа и абсолютная нейтропения были спровоцированы острой ЭБВ-инфекцией. В последние годы количество детей с нейтропенией, обусловленной течением какой-либо герпетической инфекции значительно возросло. У нас совместно с гематологическим центром ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» имеется многолетний опыт лечения таких детей. Следует подчеркнуть, что за каждым ребенком необходимо дальнейшее наблюдение (в течение года) с динамическим контролем серологических анализов крови один раз в три месяца.

В целом представленные три случая с разной патологией (у часто болеющего ребенка, хориоретинитом, нейтропенией) объединяет совокупность нескольких вирусных и герпетических заболеваний, которые и явились основной причиной развития данной патологии. В этой связи целесообразен подбор этиотропных препаратов с комбинированным иммуномодулирующим и противовирусным действием. К таким препаратам относится инозин пранобекс, отличительной способностью которого является действие на большинство ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Положительный эффект от лечения в данных конкретных случаях наблюдался при индивидуальном подходе и определении продолжительности курсов терапии с последующим динамическим наблюдением.

Источник

Цервико-вагинальные микст-инфекции в гинекологии: нерешенные вопросы терапии

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Интенсивное развитие молекулярной биологии с начала 2000-х гг. способствовало существенному расширению представлений практикующего врача о цервико-вагинальных инфекциях. В статье обсуждаются актуальные и нерешенные вопросы диагностики, лечения и профилактики микст-инфекций женской репродуктивной системы в амбулаторной гинекологической практике в РФ. Приводятся данные сравнительного анализа схем лекарственной терапии бактериального вагиноза (БВ) и кандидозного вульвовагинита (КВВ), регламентированных российскими, американскими и европейскими клиническими протоколами. Рассматриваются преимущества и недостатки различных терапевтических подходов в клинических ситуациях с наиболее распространенным вариантом смешанной инфекции, при которой сочетаются БВ и КВВ. На основании накопленных за последние 20 лет научных фундаментальных и клинических данных проводится сравнительная оценка лекарственных препаратов с учетом их безопасности и эффективности. В качестве оптимального комбинированного лекарственного препарата для интравагинального применения, в состав которого входят препараты первой линии при лечении БВ и КВВ, предлагается использование суппозиториев с метронидазолом (500 мг) и миконазолом (100 мг) в течение 7 дней.

Ключевые слова: смешанные инфекции, бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит, миконазол, метронидазол, Метромикон-Нео.

Для цитирования: Бондаренко К.Р. Цервико-вагинальные микст-инфекции в гинекологии: нерешенные вопросы терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):194-199. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-194-199.

Cervical vaginal mixed infections in gynecology: unresolved therapeutic issues

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Significant progress in molecular biology since the early 2000s has improved our knowledge of cervical vaginal infections greatly. The paper covers important and unresolved issues on the diagnosis, treatment, and prevention of mixed infections of female reproductive system in outpatient gynecological practice in Russia. Pharmacotherapy regimens for bacterial vaginosis and vaginal candidiasis approved by Russian, US, and European clinical protocols are compared. Advantages and disadvantages of various treatment approaches to the most common variant of mixed infection (bacterial vaginosis and vaginal candidiasis) are discussed. Safety and efficacy of various drugs are compared on the basis of fundamental and clinical data accumulated over the last two decades. Suppositories with metronidazole (500 mg) and miconazole (100 mg) for 7 days are recommended as the first-line drug of choice for bacterial vaginosis and vaginal candidiasis.

Keywords: mixed infections, bacterial vaginosis, vaginal candidiasis, miconazole, metronidazole, Metromicon-Neo.

For citation: Bondarenko K.R. Cervical vaginal mixed infections in gynecology: unresolved therapeutic issues. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):–199.

В статье обсуждаются актуальные и нерешенные вопросы диагностики, лечения и профилактики микст-инфекций женской репродуктивной системы в амбулаторной гинекологической практике в РФ.

Цервико-вагинальные инфекции в амбулаторной гинекологии

В амбулаторной гинекологической практике проблема цервико-вагинальных инфекций (ЦВИ) по-прежнему остается одной из самых актуальных. По некоторым данным, количество обращений за медицинской помощью по причинам, связанным с патологическими влагалищными выделениями, достигает почти 10 млн в год [1]. Кроме того, 75% женщин в течение жизни, как минимум, однократно сталкиваются с инфекционно-воспалительными заболеваниями нижних отделов репродуктивной системы [2]. Среди наиболее часто встречающихся вагинальных инфекций лидируют бактериальный вагиноз (БВ), распространенность которого колеблется
в пределах 5–58% в зависимости от характера попу-
ляции [3], и кандидозный вульвовагинит (КВВ), который регистрируется в репродуктивном возрасте хотя бы однократно у 75% женщин [4]. У женщин с аномальными влагалищными выделениями чаще диагностируют БВ (до 40%), КВВ (11%), трихомониаз (до 1%)
или любое сочетание вагинальных инфекций [5]. Исследования последних лет демонстрируют, что нередко у женщин с ЦВИ верифицируют одновременно два или более отдельных заболеваний и/или синдромов. Описанные клинические ситуации, по некоторым данным, встречаются почти в 30% случаев и носят название микст-инфекции (смешанной инфекции) [6].
Интересен тот факт, что смешанные инфекции включают в себя не только сочетание заболеваний, передаваемых половым путем (хламидиоз или трихомониаз), с инфекциями, связанными с оппортунистической микрофлорой (КВВ или БВ), но и комбинации, на первый взгляд, совершенно несочетаемых заболеваний и синдромов: в частности, БВ, протекающего без воспаления, и КВВ, сопровождающегося выраженной воспалительной реакцией со стороны слизистой влагалища. Особого внимания заслуживает сложившаяся в РФ практика выявления различными диагностическими тестами условно-патогенных микоплазм: Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, которые часто колонизируют вагинальный биотоп здоровых бессимптомных женщин и имеют клиническое значение только как виды-ассоцианты БВ, в связи с чем не нуждаются в идентификации и установлении концентрации [7]. Принимая к сведению позицию экспертов Европейского общества по инфекциям, передаваемым половым путем, нецелесообразно рассматривать наличие условно-патогенных микоплазм в нижних отделах репродуктивного тракта как отдельные ЦВИ, в той же степени неправомочно считать микст-инфекцией сочетание, например, БВ и одного из видов условно-патогенных микоплазм.

К сожалению, клинические протоколы (рекомендации), регламентирующие объем и последовательность диагностических мероприятий при различных вариантах микст-инфекций, к настоящему моменту еще не разработаны. Ситуация с микст-инфекциями осложняется тем, что, несмотря на существование целого ряда различных диагностических тест-систем для оценки состояния вагинальной микробиоты, универсального комплексного диагностического инструмента, позволяющего одномоментно диагностировать несколько инфекций женского репродуктивного тракта, одобренного Министерством здравоохранения РФ, на сегодняшний день нет. Каждый в отдельности из существующих методов (бактериоскопический, культуральный, молекулярно-биологический) не позволяет одновременно подтвердить наличие у женщины нескольких нозологических форм ЦВИ. Так, при микроскопии вагинального отделяемого может быть обнаружена выраженная лейкоцитарная реакция, элементы гриба, что позволит верифицировать в сочетании с клинической симптоматикой КВВ, в то время как лабораторные признаки БВ могут остаться незамеченными в силу наличия большого количества лейкоцитов. Вероятно, указанное может являться причиной неэффективного лечения смешанных ЦВИ, когда под клинической маской одного заболевания остаются незамеченными и, соответственно, непролеченными другие.

Последствия и осложнения цервико-вагинальных инфекций

Возникновение ЦВИ не только нарушает психоэмоциональное состояние женщины [8] и служит причиной незапланированных финансовых расходов, но и наносит серьезный урон здоровью. Так, установлено, что БВ связан с 1,5–2-кратным повышением риска инфицирования хламидиозом, гонореей, трихомониазом [9], а также увеличением вероятности заражения ВИЧ на 60% [10]. Последнее имеет особо важное значение для эпидемиологической ситуации с распространением ВИЧ в РФ, поскольку, по данным Роспотребнадзора, заболеваемость ВИЧ в РФ с 2013 г. по 2017 г. увеличилась почти на 23% (с 71,9 до 88,3 на 100 тыс. населения). При этом в последние годы наметилась тенденция перехода инфицирования ВИЧ из групп риска в общую популяцию, преимущественно через гетеросексуальные контакты [11]. Рецидивирующий БВ на 50% повышает риски развития предраковых заболеваний шейки матки, что можно считать непосредственной угрозой жизни женщины [12]. Возможное участие БВ-ассоциированных микроорганизмов в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (которое признается не всеми исследователями [13]), может препятствовать реализации репродуктивной функции. Хотя роль БВ и КВВ в генезе потерь беременности и преждевременных родов также противоречива [14, 15],
данные Кохрейновского систематического обзора свидетельствуют о том, что скрининг беременных на БВ, КВВ и трихомониаз и, при необходимости, лечение снижают риски преждевременных родов и рождения маловесных детей [16].

Этиология и патогенез бактериального вагиноза и кандидозного вульвовагинита

У женщин репродуктивного возраста БВ является самым частым инфекционным синдромом, основу которого составляет дисбаланс вагинальной микробиоты с замещением симбионтных Lactobacillus spp. на различные виды условно-патогенных облигатных анаэробов при отсутствии локальной воспалительной реакции [17, 18]. Хотя этиология БВ до сих пор неизвестна, выделены основные бактериальные виды, участвующие в его развитии, так называемые БВ-ассоциированные микроорганизмы. К последним относятся Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, BVAB1 (Bacterial Vaginosis Associated Bacteria),
BVAB2, BVAB3, Megasphaera type 1, Megasphaera type 2, Mycoplasma hominis, Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii, Eggerthella spp., Leptotrichia amnionii, Sneathia sanguinegens, Peptostreptococcus spp., Prevotella spp. и некоторые другие [18]. В половине случаев подобная конверсия вагинальной микробиоты не сопровождается клинической манифестацией и БВ протекает бессимптомно. У других женщин реализация патогенного потенциала формирующегося вагинального микробного консорциума определяет клинические симптомы и лабораторные признаки БВ [17–19]. Так, интенсивная выработка анаэробами протеолитических ферментов приводит к разрыву межклеточных контактов и массивной десквамации вагинального эпителия, при этом высвобождающийся в большом количестве гликоген метаболизируется до короткоцепочечных жирных кислот (сукцинат, ацетат, бутират), которые вызывают еще большую деструкцию эпителиоцитов, что клинически проявляется обильными гомогенными выделениями [19]. Кроме того, считается, что синергическое воздействие сукцината и холестерин-зависимого цитолизина G. vaginalis (токсичный порообразующий протеин с гемолитическими свойствами) [19] приводит к иммуносупрессии, что проявляется локальным снижением интерлейкина IL-8, отвечающего за хемотаксис нейтрофилов [20], снижению уровня секреторного IgA, что подавляет развитие воспалительной реакции во влагалище [17, 20]. Сокращение пула Lactobacillus spp.,

снижение продукции молочной кислоты приводят к повышению pH. Продукция в цикле жизнедеятельности строгими анаэробами декарбоксилаз, аминопептидаз и других энзимов, расщепляющих белки до аминокислот, а в последующем до аминов (кадаверин, орнитин, тирамин, путресцин, изобутиламин и др.), обусловливает появление специфического «аминного» запаха вагинального отделяемого. Высокая адгезивная активность G. vaginalis, строгих анаэробов способствует их фиксации на слущенных клетках вагинального эпителия, что лежит в основе формирования «ключевых клеток» [17, 18, 20].

Предполагают, что патогенез БВ связан с формированием бактериальных сообществ, объединенных в микробные биопленки, основную массу которых (60–95%) составляет вид G. vaginalis [21], который рассматривают в качестве инициатора образования биопленки [22]. Установлено, что в толще биопленки БВ-ассоциированные микроорганизмы способны длительно существовать в вагинальном биотопе благодаря высокой устойчивости как к воздействию естественных факторов, поддерживающих гомеостаз вагинального биотопа, — H₂O₂ и молочной кислоты [23], так и к воздействию антибиотиков [24], что, по мнению боль-
шинства исследователей, является основной причиной частого рецидивирования БВ. Действительно, почти у 30% женщин рецидивы возникают в течение 3 мес. после лечения, а у более 50% — в течение 12 мес. [25].

Было показано, что в 30–33% случаев половые пути женщин с БВ одновременно колонизированы дрожжеподобными грибами рода Candida [6, 29]. Не исключено, что наличие более широкого спектра условно-
патогенных микроорганизмов потенцирует их негативное влияние на женский организм и способствует более тяжелому клиническому течению, а также, вероятно, более серьезным последствиям цервико-вагинальной микст-
инфекции по сравнению с изолированными формами. Так, в нашей ранней работе диагноз микст-инфекций репродуктивного тракта верифицировали в 3,5 раза чаще среди беременных с угрожающими преждевременными родами по сравнению со здоровыми, что не исключает наличия ассоциаций между смешанными инфекциями и осложненным течением второй половины беременности [15].

Лечение цервико-вагинальных инфекций в соответствии с клиническими протоколами

Лечебные, в т. ч. противорецидивные, мероприятия при смешанных ЦВИ не стандартизованы и не представлены в клинических протоколах, в которых рассматривают только отдельные нозологические формы и синдромы. В соответствии с рекомендациями центров по контролю и профилактике заболеваний США, Европы, Российского общества акушеров-гинекологов [14, 30, 31]
первая линия терапии симптоматического БВ включает в себя использование перорального метронидазола по 400–500 мг дважды в день в течение 5–7 дней, 0,75% (5 г) вагинальный гель метронидазола в течение 5 дней или топическое применение клиндамицина в виде 2% крема (5 г) в течение 7 дней.

Эффективность лечения после интравагинального введения метронидазола или клиндамицина примерно сопоставима и достигает 90% по окончании курса [14, 30, 31]. Выбор пути введения метронидазола, пер­орального или интравагинального, при БВ зависит от предпочтений пациентки. Необходимо принимать во внимание, что метронидазол, особенно при приеме внутрь, у 10% женщин может вызывать металлический привкус, тошноту и рвоту, а использование алкоголя не рекомендуется в течение всего курса и 24 ч по окончании лечения. Ограничением к использованию крема клиндамицина, который имеет масляную основу, является его свойство нарушать целостность латексных презервативов и диафрагм. Кроме того, интравагинальное применение клиндамицина было связано с ростом антибиотикорезистентности к клиндамицину среди анаэробных бактерий (с 17 до 53% бактериальных изолятов до и после лечения соответственно) [32]. Этот эффект сохранялся у большинства женщин в течение 90 и более дней после курса клиндамицина. Напротив, появления микробной устойчивости к метронидазолу при лечении БВ не отмечено. Крайне важным свойством метронидазола является отсутствие у него способности к подавлению лактофлоры, что приводит к постепенному нарастанию пула Lactobacillus spp. в течение 7-дневного курса лечения. Клиндамицин, напротив, обладая широким спектром антибактериального действия не только против анаэробных, но и против аэробных и факультативно-анаэробных бактерий, подавляет рост во влагалище Lactobacillus spp. [33]. Женщинам с рецидивирующим течением БВ (4 и более эпизода в год) рекомендуется длительная 4–6-месячная противорецидивная терапия, включающая использование вагинального геля метронидазола 2 р./нед. [14, 30, 31]. Однако пролонгированное введение антимикробного препарата приводит к развитию КВВ [34], что может потребовать коррекции лечения в виде добавления антимикотика. Длительное лечение клиндамицином с целью профилактики рецидивов не рекомендуется вследствие токсичности препарата [35].

Несмотря на то, что частота изоляции M. hominis из влагалища сексуально активных женщин составляет 20–50%, U. urealyticum и U. parvum — 40–80% [36, 37], практика выделения условно-патогенных микоплазм из вагинального биотопа у женщин без признаков
БВ крайне распространена и приводит к экономическим затратам и необоснованному антибактериальному лечению [7]. Интересен тот факт, что лечение БВ метронидазолом приводило к элиминации БВ-ассоциированного вида М. hominis, устойчивого к метронидазолу.
Возможным объяснением обнаруженной элиминации М. hominis в ответ на терапию БВ препаратом, в спектре антимикробного действия которого отсутствует рассматриваемый вид, является то, что М. hominis не имеет самостоятельного клинического значения и, будучи
исключительно БВ-ассоциированным видом, исчезает после разрушения вагинального микробного сообщества [36].

Лекарственные препараты первой линии для лечения острого или рецидивирующего КВВ, обусловленного C. albicans [14, 30, 31], на территории РФ, США и Европы практически не отличаются и включают антимикотики азолового ряда для интравагинального применения в течение 1–14 дней в зависимости от дозы и вида азола (клотримазол 1–2% крем, миконазол 2–4% крем, миконазол 100–200 мг или 500 мг вагинальные суппозитории, тиоконазол 6,5%, бутоконазол 2% крем), а также для перорального приема (флуконазол 150 мг). У женщин с наличием 4 и более обострений КВВ в год проводят противорецидивное лечение, которое подразумевает еженедельное использование перечисленных азолов (топических или для перорального приема) в течение 4–6 мес.

Как было отмечено ранее, до 30% ЦВИ являются микст-инфекциями, возбудители смешанных инфекций усугубляют характер течения заболевания и осложняют лечение; симптомы одних инфекций могут быть скрыты под клиническими проявлениями других (например, КВВ маскирует БВ), манифестация одних инфекций может наблюдаться только после лечения других (например, КВВ после терапии БВ); отдельные «золотые стандарты» диагностики (критерии Амселя, Ньюджента) не позволяют подтвердить одновременно несколько заболеваний. Указанные особенности обусловливают необходимость комплексного подхода как к диагностике, так и к лечению ЦВИ с применением комбинированных препаратов c антимикробной и антимикотической активностью.

В последние годы появилась потребность в комбинированных препаратах, одновременно устраняющих симптомы и БВ, и КВВ, оптимальный состав которых пока разрабатывается, а эффективность и безопасность изучаются в клинических исследованиях с участием женщин из разных популяций. Эффективность 7-дневного лечения женщин с ЦВИ суппозиториями, содержащими противомикробные субстанции первой линии, для лечения БВ и КВВ (метронидазол 500 мг и миконазола нитрат 100 мг) достигала почти 75% при смешанной (КВВ+БВ) инфекции на фоне удовлетворительной переносимости препарата [38]. В клиническом исследовании, сравнивающем противорецидивное лечение БВ комплексным препаратом, в состав которого входят метронидазол и миконазол, и плацебо, установлено снижение частоты обращений в течение 12 мес. по поводу БВ с 32,5% в группе плацебо до 21% в группе, получавшей лечение [1]. Безусловно, многообещающая схема противорецидивного лечения БВ с применением комбинированного препарата, содержащего не только метронидазол, но и миконазол (например, Метромикон-Нео) для купирования КВВ, требует дальнейших клинических наблюдений.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 43 лет, обратилась с жалобами на неприятный запах из половых путей, обильные густые белые выделения, зуд и раздражение в области вульвы и влагалища в течение 5 дней. Из анамнеза: 3 беременности, 1 роды, 1 самопроизвольный выкидыш и 1 эктопическая беременность, по поводу чего произведена тубэктомия слева в возрасте 36 лет. Менструальная функция не нарушена. Половой партнер постоянный, контрацепция — прерванный половой акт. Тяжелая хроническая экстрагенитальная патология отсутствует. Наследственность не отягощена. Из гинекологических заболеваний: хронический сальпингоофорит после перенесенной в 31 год гонореи, за предшествующий год было 2 эпизода КВВ, установленного без лабораторного подтверждения, в связи с чем была проведена топическая терапия клотримазолом и флуконазолом. Несмотря на проведенное лечение, полного исчезновения вагинальных симптомов не происходило, 5 дней назад отметила увеличение объема выделений.

При объективном осмотре с помощью влагалищных зеркал слизистая влагалища гиперемирована, отечна; шейка матки цилиндрической формы, гиперемирована, отечна, кровоточит при контакте. Матка не увеличена, безболезненна. Придатки с обеих сторон определяются в виде тяжей, область правых и левых придатков безболезненна при пальпации. Проведена pH-метрия вагинального отделяемого — 5,5. Влагалищные выделения: белые, обильные, гомогенные с неприятным запахом.

Микроскопия вагинального отделяемого выявила наличие элементов грибов, лейкоцитоз свыше 50 в поле зрения, а также «ключевые клетки». При микробиологическом исследовании зарегистрирован рост колоний грибов вида
C. albicans в концентрации 10 6 КОЕ/мл.

По результатам обследования установлен диагноз: Микст-инфекция. БВ. Острый неосложненный КВВ. Сопуствующие заболевания: хронический сальпингоофорит, ремиссия.

Пациентке назначено лечение: комбинированный препарат Метромикон-Нео интравагинально по 1 суппозиторию утром и перед сном в течение 7 дней.

Контрольное обследование через 21 день не выявило признаков микст-инфекции.

Комментарий: безуспешность проведенного ранее лечения связана с недостаточно точной диагностикой, ориентированной только на симптомы (субъективные и объективные), что не позволило выявить БВ у женщины с яркой манифестацией КВВ. Применение комбинированного препарата с антимикотической и противомикробной активностью привело к полному выздоровлению.

Заключение

Таким образом, оптимальным решением в лечении микст-инфекций в амбулаторной гинекологической практике может быть использование комбинированных препаратов, содержащих противомикробные компоненты, рекомендованные международными и российскими клиническими протоколами в качестве первой линии терапии. Принимая во внимание высокую распространенность комбинации КВВ и БВ, наиболее перспективным в рассматриваемых клинических ситуациях является препарат с высоким профилем безопасности для интравагинального применения, содержащий в составе метронидазол 500 мг и миконазола нитрат 100 мг (Метромикон-Нео). Особый интерес представляет изучение в будущем противорецидивных эффектов препарата при лечении БВ с участием представительниц российской популяции.

Сведения об авторе:

Бондаренко Карина Рустамовна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Бондаренко Карина Рустамовна, e-mail: karinabond@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 15.07.2019.

Karina R. Bondarenko — MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-4147-1151.

Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Karina R. Bondarenko, e-mail: karinabond@mail.ru. Financial Disclosure: author has no financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 15.07.2019.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник