ммп что это в медицине
Роль матриксной металлопротеиназы 9 в ремоделировании миокарда левого желудочка
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Несмотря на используемые в настоящее время схемы консервативного лечения, примерно у каждого четвертого пациента после инфаркта миокарда развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН), имеющая высокие показатели 5-летней смертности (более 50%). Именно поэтому изучение и понимание механизмов развития сердечной недостаточности является крайне актуальным. Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются ключевыми ферментами, участвующими в ремоделировании миокарда левого желудочка. В то же время остаются не до конца решенными вопросы влияния ММП на базальные мембраны кардиомиоцитов. Именно базальные мембраны являются связующим звеном между внеклеточным матриксом и кардиомиоцитами, участвуя в передаче силы сокращений во время систолы. Одной из наиболее хорошо изученных является матриксная ММП-9. Более четкое понимание роли этой ММП, особенно в отношении разрушения коллагена IV типа в базальных мембранах кардиомиоцитов, возможно, позволит оптимизировать стратегию лечения ХСН после инфаркта миокарда и будет способствовать улучшению прогноза у этой тяжелой категории пациентов. Настоящий обзор посвящен изучению влияния ММП-9 на ремоделирование миокарда левого желудочка.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, сердечная недостаточность, коллаген IV типа, ремоделирование миокарда левого желудочка, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Для цитирования: Шумаков Д.В., Зыбин Д.И., Попов М.А. Роль матриксной металлопротеиназы 9 в ремоделировании миокарда левого желудочка. РМЖ. 2020;10:17-19.
Matrix metalloproteinase 9 in the left ventricular remodeling
D.V. Shumakov, D.I. Zybin, M.A. Popov
Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky, Moscow
Nowadays, chronic heart failure after myocardial infarction (MI) develops approximately in one of four patients and has a high five-year mortality rate (more than 50%), despite modern conservative treatment regimens. That is why understanding the mechanisms of heart failure is extremely relevant. Matrix metalloproteinases are key enzymes involved in left ventricular remodeling. At the same time, an issue concerning the effect of metalloproteinases on the basal cardiomyocyte membranes remains incompletely resolved. It is the basal membranes that are the link between the extracellular matrix and cardiomyocytes, participating in the transmission of the force of contractions during systole. One of the most well-studied is matrix metalloproteinase 9 (MMP-9). A more comprehensive study of MMP-9, especially in relation to the type IV collagen destruction in the basal cardiomyocyte membranes, may help to optimize the chronic heart failure treatment tactics after MI and to improve the prognosis for difficult-to-treat patients. This review is devoted to the study of the MMP-9 effect on left ventricular remodeling.
Keywords: matrix metalloproteinases, heart failure, type IV collagen, left ventricular remodeling, myocardial infarction.
For citation: Shumakov D.V., Zybin D.I., Popov M.A. Matrix metalloproteinase 9 in the left ventricular remodeling. RMJ. 2020;10:17–19.
Актуальность
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти и инвалидизации населения во всем мире, несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике [1]. В то же время хроническая сердечная недостаточность (ХСН), развивающаяся вследствие раннего постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), занимает одно из первых мест в структуре смертности от ССЗ. Ремоделирование миокарда, возникающее после инфаркта миокарда (ИМ), обусловлено изменением структуры внеклеточного матрикса (ВКМ) [2]. В свою очередь, повышение уровня матриксных металлопротеиназ (ММП) взаимосвязано с ремоделированием ЛЖ, его дисфункцией и, как следствие, развитием ХСН.
Характер ремоделирования миокарда после ИМ зависит от степени поражения артериального русла, выраженности воспалительного ответа и многих других процессов, которые происходят во время формирования рубцовой зоны. В ответ на повреждение кардиомиоцитов запускается ряд защитных механизмов — воспаление, пролиферация и созревание клеток [3]. Каждый из них вносит свой вклад во временные изменения уровней ММП в миокарде. ММП в зоне формирования рубца секретируются различными клетками: нейтрофилами, макрофагами, эндотелиальными клетками, поврежденными кардиомиоцитами и фибробластами. Процессы, происходящие в некротизированном и ишемизированном миокарде, делают MMП ключевыми медиаторами в прогрессирующем ремоделировании миокарда ЛЖ [4–7].
Внеклеточный матрикс и процесс ремоделирования миокарда ЛЖ
Внеклеточный матрикс составляет основу соединительной ткани, обеспечивающей механический каркас клеток и транспорт химических веществ (табл. 1) [8].
Благодаря трехмерно организованной структуре, которая взаимосвязана с волокнами миокарда, достигается прочность и эластичность ВКМ. Коллаген I типа составляет примерно 70–85% общей массы ВКМ и обеспечивает его прочность. Коллаген III типа составляет около 10% общего сердечного коллагена, обеспечивая эластичность ВКМ [9–13].
Ремоделирование миокарда при ИМ патофизиологически обусловлено гибелью кардиомиоцитов в результате длительной ишемии, которая приводит к активации ММП, что в свою очередь становится причиной деградации ВКМ, нарушающей структурную целостность. Все это в конечном счете приводит к снижению как систолической (из-за гибели кардиомиоцитов), так и диастолической (деградация ВКМ) функции [14].
Ремоделирование миокарда ЛЖ в области ИМ проходит в несколько этапов [15, 16]. Эти этапы (воспаление, пролиферация и отложение коллагена) последовательны и важны для ограничения зоны инфаркта. Исход ремоделирования миокарда зависит от выраженности каждого из этих этапов и их соотношения.
Гомеостаз кардиомиоцитов ухудшается сразу после ишемии, и уже через 30 мин клетки погибают, что в свою очередь провоцирует активацию нейтрофилов и макрофагов, т. е. острую воспалительную реакцию [17–19]. Нейтрофилы и макрофаги, проникая в область ИМ, высвобождают медиаторы воспаления, в т. ч. ММП и тканевой ингибитор металлопротеиназ. Примерно на 5-й день после ИМ начинает формироваться рубец, богатый коллагеном, восполняющий потерю кардиомиоцитов в области инфаркта [20].
Базальная мембрана кардиомиоцитов
В дополнение к коллагенам I и III типов, формирующим основу ВКМ, существуют белки, находящиеся в базальной мембране кардиомиоцитов: коллаген IV, V, VII, X и XIV типов, а также ламинин [10–13].
Базальная мембрана представляет собой плотную сеть различных белков, которая окружает кардиомиоциты, включает ламинин, коллаген IV типа и ряд протеогликанов [21, 22]. Она рассматривается как самостоятельная форма ВКМ, поскольку содержит коллаген IV типа, обнаруженный только в базальной мембране, и является слоем, отграничивающим ВКМ от кардиомиоцитов.
Фрагментация базальной мембраны происходит уже через 1 ч после ИМ и продолжается до 7 дней после реперфузии [23]. В исследованиях было показано увеличение толщины базальной мембраны, что способствует нарушению диффузии кислорода и возникновению гипоксического стресса [24]. Кроме того, после начала ИМ начинают вырабатываться антитела против коллагена IV типа, что также приводит к нарушению структурной целостности базальной мембраны и, следовательно, дисфункции эндотелиальных клеток [25]. В свою очередь, белки, образующиеся после распада ламинина, стимулируют заживление зоны некроза и ангиогенез [26]. Белки, являющиеся результатом деградации коллагена IV типа, напротив, играют критическую роль в подавлении ангиогенеза, нарушении структурной целостности сосудов и межклеточных взаимодействий после ишемического повреждения миокарда [27].
Матриксные металлопротеиназы
ММП представляют собой семейство цинкзависимых эндопептидаз, которые регулируют обмен белков соединительной ткани, а также влияют на процесс нормального развития и ремоделирования ВКМ. ММП широко изучаются в качестве маркеров для прогнозирования ремоделирования ЛЖ после ИМ и развития СН [28, 29]. Большое количество публикаций подчеркивают важность этого фермента в списке перспективных и важных биомаркеров, которые могут быть использованы для улучшения диагностики и повышения эффективности лечения ССЗ [30].
В таблице 2 перечислены наиболее изученные ММП и их биологические функции [8].
ММП-9, или желатиназа B, — одна из наиболее хорошо изученных протеаз, регулирующих патологические процессы ремоделирования. MMП-9 играет главную роль в деградации ВКМ при различных физиологических и патофизиологических процессах, которые включают ремоделирование ткани.
ММР-9 секретируется большим количеством клеток, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты [30]. S. Blankenberg et al. первыми стали использовать ММП-9 в качестве нового прогностического биомаркера развития дисфункции ЛЖ и поздней выживаемости [31]. Вместе с другими исследователями [32] они показали взаимосвязь повышенного содержания MМП-9 с высокой концентрацией интерлейкина 6, C-реактивного белка и фибриногена в плазме, что свидетельствует о высоком прогностическом значении ММП-9.
I.B. Squire et al. [33] продемонстрировали, что увеличение содержания MMП-9 ассоциируется с большими объемами ЛЖ и дисфункцией ЛЖ после ИМ. Оценив количественный уровень ММП-9 в течение 5 дней после ИМ у 60 пациентов, авторы пришли к выводу, что, опираясь на уровень ММП-9, можно судить о характере ремоделирования миокарда после ИМ: чем он выше, тем хуже прогностический результат.
ММП-9 регулирует ремоделирование миокарда, непосредственно разрушая ВКМ и активируя цитокины и хемокины [30]. Воздействие ММП-9 является как вредным, так и полезным для регенерации зоны инфаркта. С одной стороны, под действием ММП-9 снижается фагоцитоз макрофагов и пролонгируется воспалительный ответ нейтрофилов, что приводит к увеличению ЛЖ после ИМ [34]. С другой стороны, происходит расщепление остеопонтина, что сопровождается образованием двух биологически активных пептидов, которые увеличивают скорость миграции фибробластов сердца, что, в свою очередь, ускоряет заживление инфарцированной зоны [35]. По этой причине использование ММП-9 в качестве диагностического маркера в различные дни после ИМ может помочь в прогнозировании и предотвращении дисфункции ЛЖ после ИМ.
Отдельно стоит отметить роль ММП-9 в разрушении коллагена базальных мембран кардиомиоцитов, в частности коллагена IV типа. В недавно опубликованной работе авторы, используя иммуногистохимический метод исследования, показали накопление ММП-9 в цитоплазме кардиомиоцитов, которое сочеталось с частичным или полным разрушением базальных мембран кардиомиоцитов, образованных коллагеном IV типа [36].
Заключение
ССЗ являются наиболее распространенной причиной смерти в развитых странах [37], а ИМ вносит значительный вклад в смертность от ССЗ [38]. По разным оценкам, распространенность ССЗ увеличится на 10% в течение следующих 20 лет и к 2030 г. станет причиной 23,6 млн смертей ежегодно во всем мире [39]. Кроме того, расходы на общественное здравоохранение в связи с ИМ увеличатся в 3 раза в течение следующих двух десятилетий [40].
После ИМ ЛЖ претерпевает ряд изменений на молекулярном и клеточном уровнях. Изменяется и ВКМ, со временем изменяя геометрию ЛЖ и нарушая его функцию [41]. Деградация ВКМ определяет прогноз в раннем и отдаленном периодах после ИМ [42]. Оценка ВКМ в различные периоды после ИМ может дать ранние диагностические или прогностические показатели ремоделирования ЛЖ и позволить группировать пациентов, учитывая их индивидуальные риски и дальнейшее лечение. В настоящее время используются различные биомаркеры для своевременной диагностики ИМ, однако их применение ограниченно
из-за отсутствия специфичности и селективности [43].
Определение роли MMП-9 в ремоделировании после ИМ является важной задачей [44]. Лучшее понимание патофизиологических процессов, в т. ч. биологической функции ММП-9, возможно, позволит разработать новые стратегии диагностики и лечения для пациентов, перенесших ИМ.
Биомаркеры ремоделирования ВКМ, которые возможно обнаружить при структурных изменениях во время ИМ, могут помочь в прогнозировании дальнейшего развития ХСН. В частности, одним из таких маркеров может выступать коллаген IV типа, находящийся в базальных мембранах кардиомиоцитов и разрушающийся под воздействием ММП-9. Одновременный анализ уровня ММП-9 и содержания коллагена IV типа в миокарде позволит ввести критерии прогноза выживаемости данной группы больных, определения тактики лечения, а также лучшего понимания процессов ремоделирования.
Только для зарегистрированных пользователей
Ммп что это в медицине
Расшифровка механизмов развития фиброза почек при сахарном диабете (СД) остается одной из актуальных задач. Накопление компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции почек, составляющее основу развития фиброза, начинается еще до появления клинических признаков диабетической нефропатии (ДН) [1]. Установлено, что гипергликемия запускает синтез компонентов матрикса (коллагена, протеогликанов, фибронектина и др.) в различных участках нефрона. Этот эффект реализуется через протеинкиназу С, продукты гликирования, окислительный стресс, фиброгенные факторы роста и цитокины [2, 3]. В последние годы большее внимание уделяется нарушениям катаболизма матрикса в «диабетических» почках. Ведущая роль в этом процессе принадлежит ферментам из группы матриксных металлопротеиназ (ММП).
Цель настоящего обзора — обобщить данные о роли ММП и их ингибиторов в развитии фиброза почек при СД. Поиск данных осуществлен по базам данных Medline/Pubmed и eLibrary.
Общая характеристика ММП и их ингибиторов
ММП. Семейство белков MMП (матриксинов) относится к надсемейству цинковых металлопротеиназ. Большинство ММП синтезируется как препробелки и секретируется как проферменты. Активация проMMП осуществляется под действием плазмина или других MMП. Лишь отдельные представители металлопротеиназ, известные как MMП мембранного типа, секретируются в функционально активной форме [4].
В настоящее время известно более 30 MMП, объединенных в 6 различных групп (табл. 1). 
Они различаются молекулярной структурой, субстратной специфичностью и распределением в тканях. Наиболее изучены ферменты группы желатиназ — ММП-2 и ММП-9. Именно этим ферментам принадлежит ведущая роль в расщеплении коллагена IV типа и других компонентов матрикса в почках. ММП из группы коллагеназ, стромелизинов и матрилизинов также участвуют в расщеплении компонентов матрикса. ММП мембранного типа являются рецепторами и активаторами других ММП и обеспечивают протеолиз в околоклеточном пространстве. Группа «других» ММП включает разные пептидазы, которые секретируются единичными типами тканей и клеток или экспрессируются в особых ситуациях [5, 6].
Ингибиторы ММП. Активность ММП в физиологических условиях регулируется рядом специфических ингибиторов, прежде всего тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). В настоящее время хорошо изучены ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4, которые различаются по специфическому действию на металлопротеиназы (табл. 2). 
Так, ТИМП-1 наиболее активно ингибирует ММP-9, в то время как ТИМП-2 подавляет активность ММП-2 [5].
Важным ингибитором ММП является ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), способный блокировать активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов и препятствовать образованию плазмина. Блокируя плазминообразование, ИАП-1 препятствует активации ММП. Другой механизм его подавляющего действия связан со способностью соединяться с активатором плазминогена урокиназного типа. Это предотвращает индуцированную урокиназой активацию МТ1-ММП, с помощью которой образуется функционально активная форма ММП-2 [4]. Активность ММП также может подавляться α2-макроглобулином, мегзином и другими ингибиторами [4, 7].
Экспрессия и функции MMП и их ингибиторов в почках
ТИМП-1, ТИМП-2 выявляются в клубочках и канальцах [5, 6]. Преимущественно в мезангиоцитах синтезируется мегзин [7].
Функции ММП. Баланс между активностью ММП и их ингибиторов играет большую роль в эмбриональном развитии почек, в частности, в нефроногенезе. Во «взрослых» почках ММП участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса, что важно для поддержания структурной и функциональной целостности клубочков и интерстиция. ММП регулируют обмен матрикса, катализируя распад его компонентов, а также изменяя активность факторов роста и сигнальных молекул [8]. Кроме того, ММП и их ингибиторы участвуют в регуляции апоптоза и пролиферативной активности нефроцитов [9]. Нарушение баланса в системе ММП и их ингибиторов является одним из механизмов развития ряда острых и хронических заболеваний почек [5, 6, 9—11].
MMП и их ингибиторы в патогенезе ДН
Исследования in vitro. Проведенные в 90-х гг. прошлого века исследования [12, 13] показали, что высокий уровень глюкозы тормозит деградацию компонентов внеклеточного матрикса в мезангиоцитах. Отчасти этот эффект объясняется снижением активности ММП-2 [14]. Хотя в условиях избытка глюкозы экспрессия ММП-2 в мезангиоцитах может повышаться, процесс активации фермента замедлен [15]. Изменения синтеза ММП зависят от длительности воздействия глюкозы. Например, в подоцитах мыши высокая концентрация глюкозы увеличивает экспрессию и активность ММП-9 на 2—3-й день культивирования, однако после 5-го дня активность фермента снижается [16].
Снижение активности ММП при избытке глюкозы может быть результатом повышения продукции их ингибиторов. Показано, что в мезангиоцитах глюкоза повышает экспрессию TИMП-1 и TИMП-3 [17], а также ингибитора ММП мегзина [7]. В эпителиоцитах проксимальных канальцев повышенный уровень глюкозы стимулирует синтез ТИМП-2 и снижает синтез и активность ММП-2 [18]. В фибробластах коркового вещества почки избыток глюкозы повышает экспрессию ИАП-1 [19].
Влияние гипергликемии на синтез ММП и их ингибиторов усугубляют продукты гликирования и факторы роста. Поздние продукты гликирования снижают экспрессию MMП-7 в мезангиоцитах. Этот эффект блокируют антитела к трансформирующему фактору роста β (ТФР-β) [20]. Продукты гликирования повышают экспрессию генов ТИМП-3 и ИАП-1 [21]. В свою очередь ИАП-1 усиливает сигнал ТФР-β [22]. Последний снижает синтез ММП-2 и повышает синтез ТИМП-2 в мезангиоцитах [14]. В канальцевых клетках ТФР-β и ангиотензин II оказывают такой же эффект [18]. Тормозящее влияние глюкозы и ТФР-β на катаболизм матрикса в мезангиоцитах резко усиливает фактор роста соединительной ткани (ФРСТ), повышающий экспрессию TИMП-1 и TИMП-3 [17]. Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) снижает активность ММП-2 в мезангиоцитах [23].
Гликирование компонентов матрикса при диабете тормозит их деградацию. Показано, что накопление продуктов гликирования в мезангии клубочков почти вдвое снижает активность ММП, секретируемых мезангиальными клетками [15]. Гликированный коллаген снижает продукцию мезангиоцитами ММР-2 и повышает продукцию ТИМП-1 [24].
Исследования на моделях СД у животных. В почках крыс со стрептозотоциновым СД (модель СД 1-го типа у человека) обнаружено снижение экспрессии ММП-7 [20] и стромелизина-1 (ММП-3) [25]. Экспрессия ММП-2 возрастает, но активность фермента снижается [26]. Обнаружена связь между экспрессией белка Ets-1 — активатора генов ММП и экспрессией ММП-2 [27]. Экспрессия ММП-9 оказалась повышенной через 8 нед после индукции стрептозотоцинового СД [28] и сниженной через 6 мес после начала диабета [26]. У мышей линии db/db (модель СД 2-го типа) на ранних стадиях нефропатии обнаружено снижение экспрессии α- и β-меприна — металлопротеиназ щеточной каймы проксимальной канальцев. У мышей линии db/db с выраженной нефропатией и у крыс со стрептозотоционовым СД содержание α-меприна отрицательно коррелировало с выраженностью поражения почек [29]. На другой модели СД 2-го типа (мыши линии Kkay), обнаружено повышение содержания и экспрессии ММП-9 в клубочках [30].
Интересно, что в почках плодов крыс с СД значительно снижена активность ММП-2 и ММП-9, а экспрессия ТФР-β и ФРСТ, напротив, повышена. Это может способствовать нарушениям нефроногенеза и предопределять повышенную склонность к развитию патологии почек после рождения [31].
Синтез ингибиторов ММП в почках при диабете увеличивается. У крыс со стрептозотоциновым СД обнаружено увеличение экспрессии ТИМП-1 [25, 26] и ТИМП-2 [18, 27]. Повышение экспрессии ТИМП-2 в клубочках и канальцах почек положительно коррелировало с альбуминурией и отрицательно — с экспрессией ММП-2 [18]. Соотношение ММП-2/ТИМП-2 в клубочках и тубулоинтерстиции в свою очередь было обратно связано с содержанием коллагена IV типа [27].
Изменения синтеза ИАП-1 в почках при диабете не изучены, однако они могут иметь важное значение в развитии ДН. Показано, что нокаут гена ИАП-1 у мышей приводит к уменьшению выраженности диабетического гломерулосклероза [32]. У мышей с отсутствием гена ИАП-1 не увеличивается альбуминурия и ниже уровень ТФР-β в корковом веществе почек по сравнению с животными с диабетом и сохранным синтезом ИАП-1 [22].
Исследования у пациентов с СД. Данные об изменениях активности ММП и их ингибиторов у больных с ДН фрагментарны. В почках пациентов с СД 2-го типа выявлено снижение экспрессии ММП-2 [33], ММП-7 [20] и повышение экспрессии МТ5-ММП [34]. Некоторые исследователи зафиксировали связь между изменениями активности ММП и их ингибиторов с почечным фиброзом. T. Cornish и соавт. [35] выявили снижение содержания MMП-1 и TИMП-1 у больных СД со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин и отметили обратную связь между интенсивностью окрашивания на ММП-1 и выраженностью фиброза клубочков. По данным D. Suzuki и соавт. [36], экспрессия ММП-3 и ТИМП-1 в клубочках почек наиболее высока у больных СД с начальной степенью расширения мезангия; по мере развития гломерулосклероза она снижается; экспрессия ММП-3 и ТИМП-1 в тубулоинтерстиции коррелирует с выраженностью интерстициального фиброза.
Таким образом, результаты экспериментов in vitro, in vivo на моделях СД, а также исследования у больных с ДН свидетельствуют о сложных нарушениях регуляции синтеза ММП и их ингибиторов в почках в условиях гипергликемии. Некоторую противоречивость данных можно объяснить многокомпонентностью системы катаболизма внеклеточного матрикса, сложностью ее регуляции, возможностью фазных изменений на разных стадиях поражения почек. Вместе с тем не вызывает сомнений, что дисбаланс между синтезом и активностью ММП и их ингибиторов способствует нарушениям процессов ремоделирования матрикса и развитию фиброза клубочков и тубулоинтерстиция почек при СД (рис. 1). 
Рисунок 1. Механизмы подавления катаболизма компонентов ВКМ в почках при СД. ММП — металлопротеиназы, ТФР-β — трансформирующий фактор роста β, ФРСТ — фактор роста соединительной ткани, ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1, ВКМ — внеклеточный матрикс.
MMP и их ингибиторы как потенциальные диагностические маркеры ДН
Содержание ММП и их ингибиторов в крови. В ряде исследований зафиксировано повышение содержания ММП в плазме у больных СД. В частности, найдено повышение уровня ММП-2 при СД 1-го типа [37], ММП-9 при СД 2-го типа [38]. В последнем случае повышение уровня ММП-9 оказалось предиктором микроальбуминурии. Соотношение MMП-9/TИMП-1 и MMП-2/TИMП-2 у больных СД2 с нефропатией было вдвое выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек [39]. Однако ММП могут поступать в кровоток не только из почек, но и из других органов, в частности, из стенок сосудов. У больных с ДН найдено увеличение содержания ММП-2 и особенно ММП-9 в стенках артерий [40], установлена связь между повышением ММП-2 в крови, протеинурией и выраженностью атеросклероза сонных артерий [41].
Экскреция ММП и их ингибиторов с мочой. О нарушениях синтеза ММП и их ингибиторов при патологии почек можно судить по изменениям экскреции этих веществ с мочой. У больных СД1 повышение экскреции ММП-2 связано с развитием микроальбуминурии [37]. У больных СД2 найдена связь между экскрецией ММП-9, альбуминурией [42, 43] и функцией почек [43]. Имеются данные о повышении экскреции MMП-14 у пациентов с ДН [44]. Показано, что экскреция ТИМП-1 при ДН коррелирует с альбуминурией и выраженностью поражения клубочков [45].
Таким образом, определение содержания ММП и их ингибиторов в плазме и моче является новым подходом к оценке процессов ремоделирования внеклеточного матрикса при СД. Значение различных ММП и их ингибиторов как потенциальных маркеров фиброза почек при ДН необходимо доказать в клинических исследованиях с морфологическим контролем.
MMP и их ингибиторы как новые мишени для нефропротекции
Сахарснижающие препараты. Устранение гипергликемии, по-видимому, нормализует катаболизм матрикса при СД. Показано, что инсулин повышает способность мезангиоцитов расщеплять компоненты внеклеточного матрикса, вероятно, за счет активации ММП-2 [46]. Инсулинотерапия предупреждает повышение экспрессии ТИМП-1 и снижение деградации матрикса в почечных клубочках у крыс с экспериментальным СД [17].
Тиазолидинедионы также влияют на катаболизм матрикса. Пиоглитазон снижает активность MMП-9 и секрецию TИMП-1 и TИMП-2 в культивируемых фибробластах [47]. У крыс со стрептозотоциновым СД троглитазон тормозит синтез ИАП-1 в почках [48]. Известно, что тиазолидиндионы оказывают антиальбуминурический эффект у больных СД2 [49]. Однако способность тиазолидиндионов тормозить развитие фиброза почек при СД остается недоказанной.
Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы. Периндоприл уменьшает степень подавления активности ММП-2 и ММП-9 и снижает синтез ТИМП-1 у крыс со стрептозотоциновым СД [26]. Эналаприл препятствует снижению экспрессии α- и β-меприна (металлопротеиназы щеточной каймы проксимальных канальцев) и уменьшает экскрецию α-меприна с мочой у мышей с СД линии db/db [29]. Лозартан предотвращает повышение экспрессии TIMП-2 в почках крыс с экспериментальным СД [50].
Селективные модуляторы активности ММП. Выяснение роли ММП и их ингибиторов в развитии ДН открывает перспективы направленного воздействия на эти молекулы с целью нефропротекции. Показано, что инсерция гена ММП-1 предупреждает развитие фиброза почек у мышей со стрептозотоциновым СД [51]. In vitro антитела к TИMП-1 в значительной степени блокируют подавляющие эффекты глюкозы на деградацию компонентов матрикса в мезангиоцитах [17]. Таким образом, направленная активация ММП и/или нейтрализация их ингибиторов может оказаться перспективным подходом к лечению ДН.
Заключение
Дисбаланс между активностью ММП и их ингибиторов играет важную роль в развитии ДН. Сниженная активность ММП и/или повышенный синтез ингибиторов ММП (ТИМП, ИАП-1 и др.) в нефроцитах способствует уменьшению катаболизма компонентов внеклеточного матрикса и создает биохимическую основу для развития фиброза клубочков и интерстиция почек. Гипергликемия играет ведущую роль в развитии нарушений катаболизма матрикса при СД. Дальнейшее изучение изменений активности ММП и их ингибиторов открывает перспективу разработки новых методов диагностики и лечения диабетического поражения почек.
Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанного грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых российских ученых — докторов наук (грант МД-5725.2010.7).