ледибон или ливиал что выбрать

Влияние терапии ливиалом (тиболоном) на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови в постменопаузе

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

РМАПО и НЦАиГ РАМН, Москва

П остменопауза относится к основным факторам риска возникновения артериальной гипертензии. После 50 лет у женщин наблюдается резкое возрастание случаев повышения артериального давления. Распространенность артериальной гипертензии в женской популяции с возрастом постепенно увеличивается и после 60 лет уровень ее распространенности превосходит этот показатель у мужчин. В настоящее время для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе все шире применяется заместительная гормональная терапия. Коррекция дефицита эстрогенов устраняет дисфункцию вегетативной нервной системы, восстанавливает тонус сосудов и нормализует липидный спектр крови. В качестве заместительной гормонотерапии, как правило, используются препараты, в состав которых входят натуральные эстрогены и прогестерон. В данном исследовании изучалось влияние на центральную и периферическую гемодинамику, липидный спектр крови первого синтетического препарата Ливиал (тиболон), обладающего свойствами не только эстрогенов и прогестерона, но и андрогенов.

Обследовано 30 женщин в возрасте 55,6±1,18 лет. Среднее время, прошедшее после последнего менструального цикла, составило 8,9±0,6 лет. У 26 (86,6%) женщин имелась артериальная гипертензия: мягкая – у 15 (57,7%), средняя – у 11 (42,3%). Все женщины страдали климактерическим синдромом. Степень тяжести климактерического синдрома определялась по классификации Е. М. Вихляевой, основанной на количестве “приливов” в сутки. Климактерический синдром легкой степени тяжести имел место у 8 (26,6%) женщин, средней степени тяжести – у 16 (53,4%), тяжелой степени – у 6 (20%) женщин. Степень выраженности сердечно–сосудистых симптомов оценивалась по специально разработанному опроснику по трехбальной шкале (учитывалась периодичность их возникновения), согласно которому: 0 баллов – нет, 1 балл – слабо выражен (3–4 раза в месяц или спорадический), 2 балла – умеренно выражен (не более двух раз в неделю), 3 балла – значительно выражен (несколько раз в день). Гипотензивный эффект оценивался с помощью традиционного трехкратного измерения артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений в положении больного сидя, а также суточного мониторирования АД. Для суточного мониторирования АД использовался бифункциональный рекордер AM 5600 фирмы АМР (Advance melical products, USA). Перенос данных рекордера и их последующая обработка осуществлялись с помощью компьютерной программы MICRO SI 7400 на компьютере IBM PC, соединенным с помощью кабеля с внешним модулем для переноса данных. Суточное мониторирование АД проводилось в течение 24 часов, интервал между измерениями АД составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. По данным мониторирования рассчитывался средний уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в дневное и ночное время. Реакцию артериального давления на нагрузку и толерантность к физической нагрузке определяли по результатам велоэргометрической пробы (ВЭМ–пробы). Для исследования использовался велоэргометр “Seca” и электрокардиограф “Bioset–600” (Германия). Центральную и периферическую гемодинамику оценивали по данным эхокардиографии, общей реографии, пневмо– и фотоплетизмографии. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппаратах “Aloka –725” (Япония), и “RT – 6800” фирмы General Electric (США). Ультразвуковые аппараты были оснащены датчиками 2,5 мГц и 5,0 мГц “Contex” Для выполнения исследования использовались М– и В– режимы, а также Допплер–ЭХОКГ. Для оценки анатомических структур сердца измерялись толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечный диастолический и систолический размер левого желудочка (КДР и КСР), рассчитывались конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка (КДО и КСО), фракция выброса (ФВ). При помощи Допплер–ЭХОКГ проводилось измерение временных и скоростных характеристик внутрисердечных токов крови: показатели трансмитрального диастолического потока (скорость раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка – V_E и V_A, отношение пика Е к пику А – Е/А), время изгнания крови из левого желудочка (ЕТ) и время изоволюметрического расслабления (IVRT) левого желудочка. Для исследования центральной гемодинамики (ЦГД) и оценки сосудистого тонуса применялся аппаратно–программный комплекс (импекард “Белорусь”) и реоплетизмограф “Реодин” РПЦ – 01 (“Медака”, Россия). Оценивались следующие параметры: минутный объем (МО), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПС), давление наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) и работа (мощность) левого желудочка (АЛЖ). Для оценки объемного кровотока и сосудистого тонуса конечностей использовалась артериальная пневмоплетизмограмма (ППГ); для определения тканевого (капиллярного) кровотока в пальцах кисти и стопы – артериальная фотоплетизмограмма (ФПГ). Исследование проводилось на приборе ULTRA PVD (фирма АМР, США), в котором предусмотрены возможности записи как превмоплетизмограммы, так и фотоплетизмограммы. При анализе ППГ и ФПГ учитывались симметричность записей, форма (острый систолический пик, наличие инцизуры, вогнутость диастолического участка) и амплитуда кривой. Липидный спектр крови оценивался по уровню холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), апопротеинов А и В (Аро А и Аро В). Все исследования проводились до начала лечения и через три, шесть, девять и двенадцать месяцев терапии Ливиалом.

Результаты обрабатывались в соответствии с правилами вариационной статистики с представлением данных в виде средней величины и ее стандартного отклонения (М±т). Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента. Достоверным считался уровень значимости при р Результаты и обсуждения

Субъективное улучшение состояния женщин отмечалось к третьему месяцу терапии Ливиалом. Через три месяца лечения значительно уменьшилось количество приливов и потливость. Статистически достоверно регрессировали общемозговые (головная боль, головокружение) и сердечно–сосудистые симптомы (кардиалгии, сердцебиение), астенический синдром. Тенденция к уменьшению выраженности симптомов климактерического синдрома сохранялась и к концу курса терапии, (рис. 1).

Рис. 1. Динамика симптомов климактерического синдрома при терапии Ливиалом

Уменьшение проявлений климактерического синдрома вероятно обусловлено влиянием тиболона через специфические рецепторы на вегетативную нервную систему. Терапия Ливиалом устраняла дисфункцию вегетативной нервной системы, снижая в первую очередь активности симпатической нервной системы, что способствовало уменьшению вазомоторных расстройств.

Регрессирование симптомов климактерического синдрома сопровождалось снижением как систолического так и диастолического артериального давления (табл. 1). Статистически достоверное снижение САД и ДАД наблюдалось уже через три месяца лечения Ливиалом и сохранялось и концу курса терапии; при этом у женщин с мягкой артериальной гипертензией отмечалось полная нормализация артериального давления.

Через двенадцать месяцев лечения Ливиалом уменьшился и прирост артериального давления на одну и ту же нагрузку при проведении велоэргометрической пробы (рис. 2), однако полученные данные не были статистически достоверны.

Рис. 2. Динамика прироста артериального давления во время ВЭМ-пробы на фоне терапии Ливиалом

Кроме уменьшения прироста АД во время велоэргометрической пробы на фоне лечения Ливиалом происходило существенное увеличение толерантности к физической нагрузке. Если исходно общий объем выполняемой работы равнялся 214,1 ±18,13 Вт, то уже к шестому месяцу лечения он составил 320,54±19,48 Вт (р Рис. 3. Изменение ППГ и ФПГ на фоне терапии Ливиалом

Восстановление тонуса сосудистой стенки, уменьшение периферического сопротивления и улучшение микроциркуляторного русла могло способствовать снижению артериального давления.

Увеличение мощности левого желудочка при терапии Ливиалом, проявляющееся в возрастании работы левого желудочка при исследовании ЦГД возможно связано с прямым влиянием тиболона на кардиомиоциты, улучшением их сократительной активности.

На фоне терапии Ливиалом отмечалось и улучшение показателей сердечной гемодинамики. Через 12 месяцев терапии уменьшились КСО и КДО, статистически достоверно сократились КСР и КДР левого желудочка, несколько увеличилась фракция выброса. Лечение тиболоном приводило к улучшению диастолической функции левого желудочка, что проявлялось в статистически достоверном уменьшении времени изгнания крови из левого желудочка и времени изоволюметрического расслабления (IVRT), увеличении скорости трансмитрального кровотока в начале диастолы (табл. 3). Уменьшения толщины стенки левого желудочка при этом не наблюдалось.

Наиболее вероятной причиной положительной динамики эхокардиографических показателей является снижение, а при мягкой гипертонии и нормализация артериального давления и уменьшение жесткости миокарда.

По данным многочисленных исследований эстрогены уменьшают в плазме уровень ХС ЛПНП и повышают уровень ХС ЛПВП путем ускорения катаболизма ЛПНП и одновременного увеличения синтеза ЛПВП. В то же время эстрогены могут увеличивать продукцию печенью ТГ и частиц ЛПОНП, что ограничивает их применение у женщин с гипертриглицеридемией. Результаты проведенного исследования показали, что терапия Ливиалом приводила к улучшению липидного спектра крови (табл. 4). Положительный эффект тиболона в отличие от натуральных эстрогенов был обусловлен статистически достоверным уменьшением уровня триглицеридов и ЛПОНП, апопротеинов А. Существенной динамики ЛПВП и ЛПНП не выявлено.

Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенткам с дислипидемией, проявляющейся в основном в увеличении уровня триглицеридов, в качестве заместительной гормональной терапии целесообразнее назначение Ливиала.

1. Терапия Ливиалом (тиболоном) оказывает положительное влияние на течение климактерического синдрома, уменьшает вазомоторные расстройства и способствует снижению артериального давления.

2. Заместительная терапия Ливиалом (тиболоном) улучшает показатели центральной и периферической гемодинамики, снижает периферическое сопротивление и восстанавливает тканевой кровоток.

3. Лечение Ливиалом (тиболоном) улучшает показатели внутрисердечной гемодинамики и диастолическую функцию левого желудочка, что приводит к восстановлению трансмитрального кровотока, уменьшению времени изоволюметрического расслабления левого желудочка и времени изгнания крови из левого желудочка.

1. Бобров Л.Л., Дударенко С.В., Обрезан А.Г. Использование тиболона (ливиала) у пациенток с климактерической кардиопатией Журнал акушерства и женских болезней, 1997, вып 1, стр. 44–48

2. Буткевич Н.М., Горбаченков А.А. Гормонозаместительная терапия при сердечнососудистых заболеваниях у женщин в климактерическом периоде Российский кардиологический журнал, 1999, 6, стр 38–45

3. Вихляева Е.М. Климактерический синдром и его лечение М, 1966, 139с

4. Грицианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения. Клиническая фармакология и терапия, 1994, (3), 3. стр. 30–39

5. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечнососудистую систему у женщин в постменопаузе Matena Medica, 3(11), 1996, 49–56

6. Крымская М.Л. Климактерический период М, 1989, стр. 44–61, 79–82

7. Сергеев П.В., Караченцев А.Н., Матюшин А.И. Эстрогены и сердце. Кардиология. – є 3. –1996.– С. 75–78.

8. Сметник В.П. Клинические аспекты климактерических расстройств. Гормональная терапия климактерических расстройств (Материалы конференции). М., 1994, 4–8.

9. Сметник В.П., Ткаченко Н.М,, Глезер Г.А., Москаленко Н.П. Климактерический синдром. М.,1988, с.16–72, с.158–248.

10. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Кузнецов С.Ю. Особенности липидного состава сыворотки крови у женщин с преждевременным выключением функции яичников. Сов. Медицина., 1991, 6, стр. 17–20.

11. Altie J., Siseles N.O., Tutzer M. et al. Systemic hemodynamic effects of transdermal oestrogen substitution in postmenopausal women. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, p. 70.

12. Beljic Т., Babic D., Marincovic J., Prelevic G.M. Effect of estrogen replacement on cardiac function in postmenopausal women with and without flushes. Gynecological Endocrinology. 1999. 13, p. 104–112.

13. Beljic Т., Prelevic G.M. The effects of hormone replacement therapy on cardiac function in healthy postmenopausal women. Gynecological Endocrinology. 1995, v. 9, Suppl. 1, p. FS26.

14. Beljic Т., Prelevic G.M. The effect oftibolone on heart function of postmenopausal women with NIDDM. Cardiovascular. PI 18.

15. Bush Т.L. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women. – Ann. NY Acad. Sci. – V. 592. – P. 263–271.

16. Christiansen С., Juel–Riis В. Five years with continuous combined estrogen/progestogen therapy. Effects on calcium metabolism, lipoproteins and bleeding pattern. – Br. J. Obstet. Gynecol. –1990.–V. 97. –P. 1087–1092.

17. Cicinelli E., Ignarro I.J., Matteo M.G. et al. Effects of estrogen replacement therahy on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999, 180. – P. 334–9.

18. De Melo N.R. Impect ofHRT on blood pressure and coagulation. – II Congress of the European Menopause Society (abstracts). – Madrid. – 1992. P. 55.

19. Parish E. Lipoprotein and apolipoprotein levels in postmenopausal women on continuous oestrogen/progestogen therapy. – Br. J. Obstet. Gynecol. – 1989. – V. 3. – P. 358–364.

20. Fletcher C.D., Godfree V.A., Parish E. et al. A comparison of the effects of two HRT regimes on lipids, blood pressure and vascular responsiveness. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, p. 39

21. Granfone A., Campos H., McNamara J.R. et al. Efects of estrogen replacement on plasma lipoproteins and apolipoproteins in postmenopausel, dyslipidaemic women. – Metabolism.– 1992.–V.41.–P. 1193–1198.

22. Heckbert S., Atkins D., Siscovick D. et al. A review of the assosiation of estrogens and progestins with cardiovascular disease with postmenopausel women. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 1421–1427.

23. Knaw К.Т. The menopause and hormone replacement therapy. – Postgrad. Med. J. – 1992. V. 68. P. 615–623.

24. Lugones L. Efficacy of tibolone during early menopause and postmenopause. HRT Regimens. P300.

25. Marsh M.S., Crook D., Whitecroft S. et al. Effect of continuous combined estrogen and desogestrel hormone replacement therapy on serum lipids and lipoproteins. – Obstet. Gynecol. –1994. –V. 83. –Р. 19–23.

26. Martin K.A., Freeman M.W. Postmenopausal hormone replacement therapy. N. Engl. J. Med., 1993, v.328, 1494–1499.

27. Mercuri N.. Ardito P., Vescio F. Et al. A new approach to postmenopausal hormonal treatment. Gynecotogical Endocrinology. – New–York–London. 1995. – V. 9. – Suppl. n. 1. – P. FC31.

28. Peamaro P.C., Urthiangue M.E., Sandoval A.P. et al. Cardiovascular risk factors, menopausal status and hormone replacement therapy. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, P. 38.

29. Pines A., Fishman E.Z., Levo J. et al. Menopause related changes in left ventricular wall thickness. – International Congress on the Menopause, 7–th (Abstracts). Stockholm, 1993, P. 14.

30. Rymer J., Crook D., Sidhu M. et al. Effects of Tibolone on serum concentration oflipoprotein(a) in postmenopausel women. – Acta Endocrinol (Cjpenh.). – 1993. – V. 128. – P. 259–262.

31. Samsioe G. Effect of hormone replacement therapy on lipid metabolism and incidence of cardiovascular disease. In Samsioe G. (ed). Cardiovascular disease and HRT. New perspectives. Parthenon Publishing Group, 1993, 35–40.

32. Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.A. et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten year follow–up from the Nurses Health Study. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 736–762.

33. Van Beresteyn E. et al. Am. J. Epidemiol., 1993, 137, 383–392.

Тиболон – Ливиал (торговое название)

Источник

Ледибон ® (Ladybon ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ледибон ®

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, плоские, с гравировкой «е» на одной стороне.

Фармакологическое действие

Препарат Ледибон ® восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их недостатком симптомы, такие как вазомоторные расстройства («приливы», повышенное потоотделение ночью), раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение настроения и либидо и прочее.

Ледибон ® предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.

Фармакокинетика

Всасывание и метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием гидрофильных продуктов, часть из которых фармакологически активна.

Выводится почками (в т.ч. метаболиты) и через кишечник.

Показания препарата Ледибон ®

Режим дозирования

Препарат Ледибон ® следует принимать по истечении 12 мес после последней естественной менструации. Если препарат Ледибон ® начать принимать раньше указанного срока, то увеличивается вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.

Перед началом применения препарата Ледибон ® следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы, независимо от того, принимает женщина другой препарат ЗГТ или нет, особенно в случае появления кровянистых выделений из половых путей.

При лечении препаратом Ледибон ® нет необходимости добавлять гестагенсодержащие препараты.

Правила приема таблеток

Блистеры с препаратом Ледибон ® маркированы днями недели. Следует начинать применение препарата с приема таблетки, отмеченной текущим днем. Например, если день приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее следует принимать таблетки, согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не следует допускать пропуска в применении препарата при смене блистера или упаковки.

Пропуск приема таблетки

Если пропущен прием очередной таблетки, дальнейшая тактика зависит от времени опоздания от запланированного приема. Если пропуск составляет менее 12 ч, необходимо принять пропущенную таблетку, как можно скорее. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, следует пропустить прием, и принять следующую таблетку в обычное время. Не рекомендуется принимать 2 таблетки одновременно для восполнения пропущенной дозы.

Переход с циклического или непрерывного режима применения препарата для ЗГТ на тиболон

При переходе с циклического режима применения препарата для ЗГТ лечение препаратом Ледибон ® необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущей схемы лечения. В случае перехода с непрерывного режима применения комбинированного препарата для ЗГТ лечение можно начинать в любое время.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование «Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом» (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) с участием 4079 женщин, получавших тиболон в терапевтических дозах (1.25 или 2.5 мг), и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 мес до 4.5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.

1 Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.

Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при применении препарата Ледибон ® по сравнению с плацебо. Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена): головокружение, головная боль, мигрень; депрессия; кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит; нарушения зрения (включая нечеткость зрения); желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм); задержка жидкости в организме, периферические отеки; боль в суставах и в мышцах; нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы. Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Уровень риска зависит от продолжительности применения.

Таблица 1. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин»)

Риск развития рака эндометрия

Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n=1773) после наблюдения в течение 2.9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей тиболон (n=1746), что соответствует диагностике 0.8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших тиболон в течение 1 года в данном исследовании.

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих тиболон, будет увеличиваться с возрастом.

Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2.9 лет установило 2.2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1.25 мг (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.

Абсолютный риск развития инсульта зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.

Для женщин, принимающих тиболон в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.

Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ (эстрогенсодержащие препараты, комбинированные (эстроген/гестаген) препараты, тиболон). Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и комбинированных (эстроген/гестаген) препаратов было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при применении тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.

Применение тиболона связано с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата.

Таблица 2. Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования «Инициатива здоровья женщин»

* У женщин с удаленной маткой

Отмечается незначительное увеличение риска развития ИБС у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами (нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ); повышение АД; панкреатит; заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит); кожные заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура; деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет.

Противопоказания к применению

Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось при беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. К таким состояниям/заболеваниям относятся:

Следует принимать во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата Ледибон ® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. В случае возникновения беременности лечение препаратом Ледибон ® необходимо немедленно прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан к применению при остром заболевании печени или заболевании печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме; печеночной недостаточности; злокачественных или доброкачественных опухолях печени (в т.ч. аденома печени) в настоящее время или в анамнезе.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.

Применение у пожилых пациентов

У пациенток пожилого возраста проводить коррекцию дозы не требуется.

Следует учитывать повышенный риск развития деменции в случае начала терапии тиболоном у женщин в возрасте старше 65 лет.

Особые указания

Препарат Ледибон ® не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.

Решение о начале применения препарата Ледибон ® должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.

Для лечения постменопаузных симптомов препарат Ледибон ® необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию препаратом Ледибон ® лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск. Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.

Доказательства относительного риска, связанного с ЗГТ или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого абсолютного уровня риска у более молодых женщин.

До начала или возобновления терапии препаратом Ледибон ® следует собрать индивидуальный и семейный медицинский анамнез.

Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) следует проводить с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 мес. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.

Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 мес.

Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:

Гиперплазия и рак эндометрия

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон. Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата. Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального УЗИ.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и кровянистые выделения.

Рак молочной железы

Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.

Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительную (не менее 5-10 лет) заместительную монотерапию эстрогенами связывали с незначительным повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском. В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.

Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1.3-3 раза, в особенности в течение первого года применения.

По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с применением тиболона, был ниже, чем риск, связанный с традиционными препаратами для ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон.

Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и прием тиболона может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.

Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м 2 ), беременность и послеродовый период, СКВ и рак. У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационный период. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение применения препарата Ледибон ® за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых указание на ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих указание в анамнезе на тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или комбинация нарушений), применение препарата Ледибон ® противопоказано.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, применение препарата необходимо прекратить. Пациентку следует информировать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами, содержащими только эстроген.

В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.

Терапия тиболоном увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения. Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем старше возраст. При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае не следует принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.

Также снижалась общая концентрация триглицеридов и ЛПОНП. Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП не являлось дозозависимым. Концентрации холестерина ЛПНП не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.

Лечение тиболоном приводит к очень небольшому снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т₄. Концентрация общего Т₃ не изменяется. Ледибон ® снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются.

Следует учитывать повышенный риск развития деменции в случае начала терапии тиболоном у женщин в возрасте старше 65 лет.

На фоне применения препарата Ледибон ® существует вероятность задержки жидкости. В связи с этим необходимо тщательное наблюдение за пациентками с сердечной или почечной недостаточностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено какого-либо отрицательного действия препарата на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Передозировка

При одновременном приеме большого количества таблеток препарата Ледибон ® пациенту необходимо обратиться к врачу.

Симптомы: недомогание, тошнота или вагинальное кровотечение.

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения препарата Ледибон ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Источник