левофлоксацин или моксифлоксацин что эффективнее при пневмонии

Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии?

К тяжелой внебольничной пневмонии обычно относят случаи заболевания, требующие лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1]. Данное определение не совсем точно характеризует данное состояние, так как в разных странах обычно имеются различия в критериях госпитализации больных с бронхо-легочной патологией в ОРИТ. Нам представляется более точным следующее определение тяжелой внебольничной пневмонии:

Тяжелая внебольничная пневмония – это особая форма заболевания различной этиологии, проявляющаяся выраженной дыхательной недостаточностью и/или признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризующаяся плохим прогнозом и требующая проведение интенсивной терапии.

Внебольничная пневмония относится к наиболее частым бактериальным инфекциям человека и является наиболее частой причиной смерти среди инфекционных заболеваний. Летальность при внебольничной пневмонии различается в зависимости от тяжести заболевания, и составляет от Литература
1. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. American Thoracic Society: guidelines for the management of adults with community-acquired pneumoniae: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1730-54.
2. Read RC, Pennington JE. Respiratory tract infection. Health Press Limited, Oxford, UK, 1998.
3. Donowitz GR, Mandell GL. Acute pneumoniae. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 th edition. Ed. By GL Mandell, JE Bennett, R Dolin. Churchill Livingstone, Philadelphia, US, 2000. – pp. 717-43.
4. Leroy O, Santre C, Beuscart C. A 5-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an ICU. Intens Care Med 1995; 21: 24-31.
5. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patient with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-50.
6. Ewig S, Schafer H, Torres A. Severity assessment of community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2000; 16: 1193-201.
7. Fine MJ, Orloff JJ, Arisumi D, et al. Prognosis of patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Am J Med 1990; 88: S1N-S8N.
8. El-Solh AA, Sikka P, Ramadan F, et al. Etiology of severe pneumonia in the very elderly. Am J respir crit Care Med 2001; 163: 645-51.
9. Baldwin DR, Macfarlane JT. Community-acquired pneumoniae. In: Infectious Diseases, ed. By D.Armstrong, J,Cohen. Mosby, Harcourt Publishers Ltd, London, UK, 1999. – chapter 27, pp. 27.1-27.10.
10. Luna CM, Famiglietti A, Absi R, et al. Community-acquired pneumonia: etiology, epidemiology, and outcome in teaching hospital in Argentina. Chest 2000; 118: 1344-54.
11. Fine MT, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. JAMA 1996; 275: 134-42.
12. Bartlett JG. Management of respiratory tract infections. 3 rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, USA, 2001.
13. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-82.
14. The British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to the hospital. Br J Hosp Med 1993; 49: 346-50.
15. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RE, et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 31: 383-421.
16. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методическое пособие для врачей. Москва, «РМ-Вести», 1998.
17. O’Donnell JA, Gelone SP. Fluoroquinolones. Infect Dis Clin North Amer 2000; 14: 489-513.
18. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin Therap 1999; 21 (1): 3-40.
19. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998. – 352 с.
20. Яковлев В.П., Падейская Е.Н., Яковлев С.В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлектро 2000. – 272 с.
21. Saravolatz L, Manzor O, Check C, et al. Antimicrobial activity of moxifloxacin, gatifloxacin and six fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 875-7.
22. Schentag JJ. Pharmacokinetic and pharmacodynamic predictors of antimicrobial efficacy: moxifloxacin and Streptococcus pneumoniae. J Chemotherapy 2002; 14 (Suppl 2): 13-21.
23. Felmingham D, Robbins MJ, Leakey A, et al. In vitro activity of moxifloxacin (BAY 12-8039), a novel 8-methoxyquinolone, compared with ofloxacin and other antibiotics. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. – Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 27-37.
24. Hakenbeck R. Pre-clinical microbiology – Streptococcus pneumoniae. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium / Ed. by L.Mandell. – Berlin: Springer-Verlag, 1999: 21-6.
25. Tillotson GS, Blondeau JM. Today’s community respiratiry tract infections: a challenge appropriate for moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 1 / Ed. by D.Adam, R.Finch. – Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 1999: 1-11.
26. MacGowan AP. Pharmacodynamics of moxifloxacin. In: Moxifloxacin in practice. Volume 2. – Oxford: Maxim Medical Magdalen Centre, 1999: 5-13.
27. Read RC. Clinical overview: moxifloxacin in community respiratory tract infections. In: Moxifloxacin in practice. Volume 3 / Ed. by D.Adam, R.Finch. – Oxford: Maxim Medical Magdalene Centre, 2000: 1-13.
28. Finch R, Colins O, Kubin R, et al. Moxifloxacin IV/PO compared with amoxicillin/clavulanate IV/PO with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl 1): 167.
29. Drummond M, Finch R, Duprat-Lomon I, et al. Superior outcomes with moxifloxacin IV/PO monotherapy compared to IV/PO amoxicillin/clavulanate +/- clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia [Poster 864]. 41 st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, USA, 16-19 December, 2001.
30. Grossman C, Choudhri S, Haverstock D, et al. Moxifloxacin (IV/PO) for patients with severe community-acquired pneumonia [Poster 124]. 39 th Annual Meeting on the Infectious Disease Society of America, San Francisco, USA, 25-28 October, 2001.

Таблица 1 Критерии тяжелого течения внебольничной пневмонии и факторы неудовлетворительного прогноза

Таблица 2 Летальность при внебольничной пневмонии [11, в модификации]

Источник

Возможности клинического применения левофлоксацина

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.

В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.

Механизм действия

Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.

Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.

Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.

Спектр антимикробной активности

Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).

При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.

Резистентность

Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.

Фармакокинетика

Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.

После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.

Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.

Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.

Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.

Клиническая эффективность

Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.

В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.

Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.

Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.

Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.

У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.

Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).

В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.

Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.

Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.

Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

Безопасность

Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.

У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.

Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.

У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.

Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).

Дозирование

Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.

Таблица 1. Спектр противомикробной активности левофлоксацина

Источник

Моксифлоксацин: настоящее и будущее в ступенчатой терапии

Опубликовано в журнале:
Клиническая микробиология и антимикробная терапия, № 1, 2003 Л.С. Страчунский, А.В. Веселов, В.А. Кречиков

НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия
Контактный адрес: 214019, Россия, Смоленск, а/я 5
Факс: (0812) 61 12 94
Эл. почта: str@antibiotic.ru

Абстракт

Моксифлоксацин – новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении как грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, так и внутриклеточных возбудителей и анаэробов. Обладает активностью в отношении микроорганизмов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо- и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae.

Высокая активность против перечисленных возбудителей и хороший фармакокинетический профиль позволяют применять моксифлоксацин для терапии респираторных инфекций. Одним из подходов является ступенчатая терапия, при которой моксифлоксацин по данным многочисленных контролируемых клинических исследований продемонстрировал высокую клиническую эффективность и безопасность у пациентов с внебольничной пневмонией.

Несмотря на имеющиеся доказательные данные в отношении его высокой эффективности при респираторных заболеваниях, моксифлоксацин на сегодняшний день не нашел широкого применения при других инфекциях.

В данной статье представлен обзор результатов клинических исследований ступенчатой терапии моксифлоксацином при лечении внебольничной пневмонии и сделана попытка оценить возможные перспективы его дальнейшего применения.

Ключевые слова: моксифлоксацин, фторхинолоны, пневмония

Moxifloxacin: the Present and the Future in the Sequential Therapy
L.S. Stratchounski, A.V. Veselov, V.A. Kretchikov
Research Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Abstract

Moxifloxacin – new broad spectrum 8-methoxiquinolon with high activity against Gram(+) and Gram(-) microorganisms as well as against anaerobes and intracellular pathogens. It is also active against microorganisms that are resistant to other classes of antimicrobials, including penicillin- and macrolide-resistant pneumococci and b-lactamase-producing Haemophilus influenzae.

An excellent activity against that pathogens and good pharmacokinetic profile allowed using moxifloxacin in the therapy of respiratory tract infections. High clinical efficacy and safety of moxifloxacin have been demonstrated for community-acquired pneumonia while using sequential therapy in the large number of controlled clinical trials. In spite of available evidence based data of moxifloxacin efficacy in respiratory infections he is not widely use in another types of infection processes.

In the article the literature review of clinical trials on sequential (IV/PO) moxifloxacin therapy in patients with community-acquired pneumonia is presented. An attempt to analyze the perspectives of moxifloxacin usage is made.

Key words: moxifloxacin, quinolones, pneumonia

Введение

В настоящее время хинолоны из небольшой группы препаратов, ранее использовавшихся исключительно для лечения инфекций мочевыводящих путей, превратились в один из доминирующих классов антимикробных препаратов (АМП). Вторая волна в развитии хинолонов связана с появлением фторированных производных, обладающих гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus) и грамотрицательную флору, улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и, вследствие этого, расширением показаний для применения. «Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. Существенным недостатком препаратов этого поколения является низкая активность в отношении пневмококков, внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм) и анаэробов. Эта проблема была разрешена с разработкой новых фторхинолонов III-IV поколений. Первым препаратом этой группы был левофлоксацин, который превосходил по активности против пневмококка и атипичных возбудителей предыдущие фторхинолоны, в связи с чем, данное поколение получило название «респираторные» или «антипневмококковые» фторхинолоны. Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений активных и в отношении анаэробов. Ряд новых препаратов (темафлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) были потеряны, вследствие развития тяжелых нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Единственным представителем фторхинолонов IV поколения применяющимся в настоящем времени является моксифлоксацин.

Хороший фармакокинетический профиль моксифлоксацина и наличие форм выпуска, как для парентерального применения, так и для приема внутрь, позволяют использовать данный препарат для ступенчатой антимикробной терапии (САТ) различных инфекций, включая инфекционные заболевания дыхательных путей.

Моксифлоксацин – характеристика препарата

Механизм действия

Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV. Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных бактериях – ДНК-гираза [1].

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам АМП), атипичных возбудителей и анаэробов. Кроме того, в настоящее время отсутствуют данные о резистентности к моксифлоксацину основных возбудителей внебольничной пневмонии.

Спектр активности

Streptococcus pneumoniae. Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S. pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований, включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умереннорезистентны, 0,1% – устойчивы; МПК₉₀ составила 0,25 мг/л [2]. Также моксифлоксацин обладает высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК₉₀ моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5 мг/л [3].

По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина [2] и гатифлоксацина [4], в 4-8 раз активнее левофлоксацина [2, 5], в 8 раз активнее ципрофлоксацина и офлоксацина [ 5]. По сравнению с бета-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S. pneumoniae значительно выше [2].

Streptococcus pyogenes. Значение МПК₉₀ моксифлоксацина для S. pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы А) составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2-4 раза активнее офлоксацина, ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином [6, 7]. Наличие резистентности к макролидам не влияет на активность моксифлоксацина [ 7].

Staphylococcus aureus. Для метициллиночувствительных S.aureus МПК₉₀ моксифлоксацина находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных штаммов (MRSA 1 ) МПК₉₀ по данным разных авторов значительно различается: от 0,06 до 8 мг/л [8]. По российским данным МПК₉₀ моксифлоксацина для MRSA составила 0,06 мг/л, а диапазон МПК 0,03–2 мг/л [9]. Моксифлоксацин в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2-4 раза активнее левофлоксацина против MSSA 2 [6, 8]. По данным Jones и соавт. моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков фторхинолоном: МПК₉₀ моксифлоксацина для MRSA, резистентных к ципрофлоксацину, составила 2 мг/л, что было равно МПК₉₀ ванкомицина [8].

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Моксифлоксацин имеет очень высокую активность по отношению к H. influenzae и M. catarrhalis, включая штаммы резистентные к аминопенициллинам вследствие продукции b-лактамаз.

Важно отметить, что у определенной категории пациентов, особенно пожилого возраста, высок риск развития внебольничной пневмонии, вызванной грамотрицательными возбудителями, в частности Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, которые также наряду с P. aeruginosa выступают этиологической причиной нозокомиальной пневмонии.

Escherichia coli. Как и все другие фторхинолоны моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к E. coli, однако in vitro несколько уступает ципрофлоксацину, что, однако, не имеет клинического значения [10, 11].

Klebsiella spp. Моксифлоксацин более активен чем большинство b-лактамных АМП, близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает ципрофлоксацину [10, 11]. На штаммы E. coli и K. pneumoniae, резистентные к ципрофлоксацину, моксифлоксацин не действует [12].

Pseudomonas aeruginosa. Моксифлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК₉₀ моксифлоксацина по данным разных авторов находится в диапазоне от 8 до 32 мг/л и более, а МПК₉₀ ципрофлоксацина – от 0,5 до 16 мг/л [4, 10, 11].

Neisseria gonorrhoeae. Для моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N. gonorrhoeae, которая in vitro лишь несколько ниже, чем у ципрофлоксацина [11].

Таблица 1. Активность моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов

Chlamydia spp. В отношении C. trachomatis моксифлоксацин превосходит эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.

По активности против C. pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.

Mycoplasma pneumoniae. Моксифлоксацин обладает большей активностью чем тетрациклин (МПК₉₀=0,25 мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину [13, 14].

Mycoplasma hominis. По активности против M. hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [14].

Ureaplasma urealyticum. Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК₉₀ 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК₉₀ 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [14, 15].

Legionella spp. Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический АМП для лечения легионеллезной инфекции как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину [16, 17].

Таблица 2. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей

МПК₉₀, мг/лСсылкаМокси-
флоксацинЛево-
флоксацинЦипро-
флоксацинАзитро-
мицинКларит-
ромицинЭрит-
ромицинДокси-
циклинC. trachomatis0,06–1-20,06-0,1250,0150,25-0,50,2521, 24, 26C. pneumoniae0,06-111-20,125-0,250,060,1250,2523, 24, 25M. pneumoniae0,063-0,1250,51≤0,008≤0,008–0,06–0,1227, 28, 29M. hominis0,0614—>32≥164-1628, 30U. urealiticum0,2514—0,1280,5-128, 30Legionella spp.0,016-0,060,016-0,030,060,5≤ 0,0040,12-0,5831, 32

Mycobacterium spp. Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M. tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК₉₀ моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5 мг/л [18, 19].

По отношению к атипичным микобактериям (M. kansasii и M. avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин [18].

Анаэробы. В отличие от фторхинолонов II-III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов, причем как неспорообразующих, так и спорообразующих. По своей антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [20, 21].

Клиническая фармакология

Фармакокинетика

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, биодоступность составляет от 86% [22] до 91,8% [23]. При внутривенном введении 400 мг в течение 1 часа значения максимальной концентрации препарата в плазме (C_max) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше чем при приеме 400 мг внутрь [22, 24].

Максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) в исследовании Stass и соавт. [22] составила 2,5 мг/л через 2 часа после приема внутрь 400 мг. В то же время в исследованиях Wise с соавт. [24] и Lubasch с соавт. [25] максимальные концентрации были 4,34-4,98 мг/л и достигались через 1 час. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина [26, 27].

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (V_d): 3,08–3,55 л/кг [22] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов (табл. 3).

Таблица 3. Концентрации моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма*

* после приема 400 мг препарата внутрь

Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК₉₀ для основных возбудителей респираторных инфекций.

Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%). Метаболизируется в печени путем коньюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфо-производное моксифлоксацина) [22].

При однократном приеме 400 мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и ЖКТ, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [22, 24]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы, в виде метаболита М1 2,5% и в виде метаболита М2 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% в виде метаболита М1.

По данным большинства авторов период полувыведения составляет 12-13 час, что больше чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки [22, 24, 25].

Влияние возраста, заболеваний печени и почек

У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) несколько выше у пожилых женщин по сравнению с молодыми и пожилыми мужчинами [28].

В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности (клиренс креатинина ³30 мл/мин/1,73 м 2 ) период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5 час [29]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина 2 или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.

У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (N=8) значения C_max, ПФК и T_1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (N=10): C_max – 2,55 и 3,02 мг/л; ПФК – 25,1 и 32,8 мг/л/час; T_1/2 – 11,7 и 13,4 час соответственно [30]. В целом, на сегодняшний день мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении нет. Это позволяет использовать моксифлоксацин в САТ с ранним переходом на прием препарата внутрь.

Фармакодинамика

В настоящее время большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам АМП, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются [31, 32]:

По результатам исследований с использованием in vitro моделирования с использованием респираторных патогенов значения ПФК/МПК и ПФК/МПК_несвяз для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов (табл. 4).

Таблица 4. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина* [31]

*Данные получены в in vitro модели с использованием полирезистентных штаммов S. pneumoniae

ПФК – площадь под фармакокинетической кривой

Понятие о ступенчатой антимикробной терапии

Рис. 1. Традиционный и ступенчатый подход к лечению тяжелой внебольничной пневмонии
(Ramirez J.A. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22:219-223)

Несмотря на очевидные преимущества САТ, в силу разных причин (отсутствие пероральных АМП, сомнения в их эффективности, сложившиеся стереотипы и т.д.) она не всегда применяется на практике. По данным R.Quintiliani и соавт. [36], 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения АМП. Перечень заболеваний, при которых проведены контролируемые клинические испытания САТ, включает пневмонию, инфекции урогенитального тракта, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, интраабдоминальные инфекции [37, 38]. Однако наибольшее число работ проведено по САТ внебольничной пневмонии.

Преимущества САТ

Для пациента:

Для стационара:

Ограничения ступенчатой терапии

Лекарственные взаимодействия, существенно влияя на биодоступность отдельных пероральных АМП, могут быть причиной снижения их эффективности. Так, антациды, препараты железа и кальций (молочные продукты) снижают всасывание пероральных фторхинолонов, тетрациклина, поэтому пациенту, получающему эти препараты, следует делать двухчасовой интервал между ними и приемом вышеуказанных АМП.

Относительные экономические недостатки САТ связаны с ранней выпиской и продолжением лечения в амбулаторных условиях, что вынуждает самого пациента покупать препарат для завершения курса лечения. Однако это меньше касается пациентов, имеющих медицинскую страховку (полис) или льготы на приобретение лекарственных препаратов.

Таблица 5. Критерии перевода больного на пероральный АМП [41 с изменениями]

Хорошая переносимость при пероральном приеме

Длительный интервал дозирования

Варианты ступенчатой терапии

В зависимости от орального АМП выделяют 4 варианта САТ [43]: (I) парентерально и внутрь назначают один и тот же АМП; пероральный АМП обладает хорошей биодоступностью; (II) парентерально и внутрь назначают один и тот же АМП; пероральный препарат имеет низкую биодоступность; (III) парентерально и внутрь назначают разные АМП; оральный АМП обладает хорошей биодоступностью; (IV) парентерально и внутрь назначают разные АМП; пероральный препарат имеет низкую биодоступность. Идеальным является первый вариант. Например, фторхинолон (ципрофлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) внутривенно, а далее – внутрь.

Таким образом, САТ является фармакоэкономически обоснованным режимом терапии, обеспечивающим преимущества как для пациента, так и стационара. САТ может применяться в любых лечебных учреждениях, она не влечет за собой дополнительных вложений и затрат, а требует лишь изменения привычных подходов врачей к проводимой антибактериальной терапии.

САТ при внебольничной пневмонии: данные клинических исследований

Эффективность моксифлоксацина в САТ

Grossman C. и соавт. сравнили вышеуказанные режимы терапии при тяжелой внебольничной пневмонии. Клиническая эффективность в группе моксифлоксацина была равна 79%, в группе сравнения – 80%. Уровень эрадикации в отношении S.pneumoniae составил 82% и 85%, а в отношении H.influenzae – 71% и 60%, соответственно [46].

Таблица 7. Эффективность моксифлоксацина при ступенчатой терапии внебольничной пневмонии (сводные данные)

Заслуживают внимания данные относительно эффективности моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, вызванной атипичными возбудителями. S. Larsen при анализе сводных данных, полученных при сравнении САТ моксифлоксацином с комбинацией амоксициллин/клавуланата ± кларитромицин или фторхинолонами (алатрофлоксацин/тровафлоксацин или левофлоксацин), показали, что частота эрадикации в отношении M. pneumoniae и C. pneumoniae составила для обеих групп 96%/97% и 93%/92%, соответственно. В отношении L. pneumophila моксифлоксацин превзошел по уровню эрадикации препараты сравнения – 100% и 83%, соответственно (табл. 8) [47].

Таблица 8. Эффективность ступенчатой терапии моксифлоксацином при внебольничной пневмонии, вызванной атипичными возбудителями (сводные данные)

Моксифлоксацин 400/400 мг 1 р/сут

83

* Амоксициллин/клавуланат 1200/625 мг 3 р/сут ± Кларитромцин 500 мг 2 р/сут или
Алатрофлоксацин/Тровафлоксацин 200 мг 1 р/сут или Левофлоксацин 500 мг 1 р/сут

Переносимость моксифлоксацина при САТ

В клинических исследованиях частота НЛР при приеме моксифлоксацина была аналогична частоте при приеме препаратов сравнения: кларитромицина [48, 49, 50, 51], амоксициллина [52]. Только по данным Burke T. и соавт. при приеме моксифлоксацина чаще встречалась тошнота, чем при приеме цефуроксим аксетила (11% и 4% соответственно, p=0,003) [53]. Частота возникновения других НЛР оказалось аналогичной в группах сравнения.

При исследовании САТ для лечения тяжелой внебольничной пневмонии у 158 пациентов наиболее частые НЛР по данным Grossman C. и соавт. были представлены реакциями в месте введения препарата (6%) и диареей (6%) (табл. 9) [46].

Таблица 9. Нежелательные лекарственные реакции при ступенчатой терапии моксифлоксацином тяжелой внебольничной пневмонии [47]

Моксифлоксацин (n=83),
кол-во (%)

Группы сравнения (n=75),
кол-во (%)*

Реакции в месте введения препарата

Кандидоз ротовой полости

* Алатрофлоксацин / Тровафлоксацин 200 мг 1 р/сут или Левофлоксацин 500 мг 1 р/сут

Mandell L и соавт. показали, что наиболее частые НЛР были связаны с желудочно-кишечным трактом и включали: диарею (6%), отклонения в показателях функции печени (5%) и тошноту (3%), в то время как реакции в месте введения препарата имели место только у 2% пациентов. Не было зарегистрировано ни одного случая фото- и нефротоксичности [54].

Из 10,5 млн пациентов, которым был назначен моксифлоксацин (сегодня это число приближается к 19 миллионам), только у 2634 были подтверждены НЛР. Три из 4 описанных случаев пируэтной тахикардии были документально подтверждены и возникали у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушениями электролитного состава крови и на фоне приема аритмогенных препаратов (табл. 10) [55].

Таблица 10. Профиль безопасности пероральной формы моксифлоксацина [56]

ПРН – пострегистрационные наблюдения

Влияние на сердечно-сосудистую систему

При исследовании безопасности САТ при внебольничной пневмонии у 550 пациентов группы моксифлоксацина не было зафиксировано ни одного эпизода развития нежелательной лекарственной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, связанного с удлинением интервала QT. После внутривенного введение моксифлоксацина изменения продолжительности QT составили 3 ± 29 мсек, причем коррегированный интервал QT не отличался от показателей при пероральном приеме моксифлоксацина. Корреляции между концентрацией моксифлоксацина в плазме и частотой развития аритмий, связанных с удлинением QT, отмечено не было [54].

Перспективы САТ моксифлоксацином

САТ моксифлоксацином уже доказала свою эффективность при лечении внебольничной пневмонии. Однако, учитывая широкий спектр активности данного препарата, который включает наряду с респираторными патогенами и другую флору, в частности возбудителей нозокомиальных инфекций, анаэробов, возбудителей инфекций кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и гинекологических инфекций, проводятся дальнейшие клинические исследования с целью определить место моксифлоксацина в лечении данных заболеваний.

При лечении инфекций кожи и мягких тканей по данным трех рандомизированных двойных слепых исследований моксифлоксацин не уступал по клинической и бактериологической эффективности цефалексину и комбинации цефалексина с метронидазолом [56, 57, 58].

При терапии неосложненных воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин моксифлоксацин (400 мг/1 р./сутки, 14 дней) был сравним по клинической эффективности (96,6% и 98,0%) с комбинацией ципрофлоксацина (500 мг однократно), доксициклина (100 мг/2 р./сутки) и метронидазола (500 мг/3 р./сутки) в течение 14 дней [59]. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше 3 чем в группе сравнения (92,5% и 88,2% соответственно).

Естественно, что при тяжелых инфекциях требуется начальная терапия парентеральными препаратами с последующим переходом на прием внутрь. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение моксифлоксацина как препарата потенциально способного оказать эффект при его ступенчатом использовании не только в отношении респираторных заболеваний, но и тяжелых инфекционных поражениях, включая сепсис, нозокомиальную пневмонию, интраабдоминальные инфекции.

Заключение

Моксифлоксацин является новым фторхинолоном IV поколения, обладающим высокой активностью в отношении большинства клинически значимых возбудителей, включая респираторные патогены, грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы ответственные за развитие нозокомиальных инфекций, анаэробы.

Благодаря отсутствию существенных различий между фармакокинетическими параметрами моксифлоксацина при в/в и пероральном введении сегодня стало возможным применять его в САТ с ранним переходом на прием препарата внутрь. САТ позволяет снизить длительность пребывания пациента в стационаре, уменьшая как общую стоимость терапии, так и частоту НЛР, связанных с парентеральным применением АМП.

Обладая оптимальной фармакокинетикой, позволяющей принимать препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и высокой клинической эффективностью при лечении внебольничной пневмонии (более быстрое достижение апирексии, хорошая эффективность при тяжелом статусе пациента, включая эпизоды бактериемии) имеется большая перспектива использования моксифлоксацина для САТ при других инфекционных заболеваниях.

† Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
¨ European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
‡ International Congress on Infectious Diseases

Источник