липидкорригирующая терапия что такое
Липидкорригирующая терапия что такое
Имеется ряд ЛС, влияющих как на ФР, так и на процесс атеросклероза. Некоторые из них действуют на мягкие конечные точки (изменение лабораторных показателей, АД и роста бляшки), другие — на твердые конечные точки (снижают частоту ИМ, инсульта и риска смерти). К ЛС, снижающим летальность, обусловленную атеросклерозом, относят антитромбоцитарные ЛС (аспирин, клопидогрель), статины, ИАПФ и Р-АБ. Препаратов, достоверно снижающих уровень ХС в крови, немного. Их активно применяют при высокой гиперхолестеринемии или, если в течение 3 месяцев нет эффекта от интенсивной немедикаментозной терапии. В других случаях липиднормализующие ЛС применяют осторожно.
Назначение медикаментозной терапии обязательно:
• при уровнях ХСЛПВП менее 0,8 ммоль/л, ХСЛПНП более 4,2 ммоль/л и ТГ более 2,3 ммоль/л;
• верифицированной ИБС независимо от уровня ХСЛПНП;
• уровне ХСЛПНП более 4,9 ммоль/л (без признаков ИБС, но наличии одного ФР), который сохраняется несмотря на диетотерапию, или при концентрации 3,4—4,2 ммоль/л у пациентов с 2 или более ФР, или при уровне менее 3,4 ммоль/л, но у лиц с проявлениями ИБС или другими атеросклеротическими поражениями сосудов;
• содержании ХСЛПНП более 5,7 ммоль/л у взрослых мужчин (моложе 30 лет), не имеющих клинических признаков ИБС, и у женщин до появления менопаузы;
• уровне ОХС более 6,2 ммоль/л (цель — снизить ОХС до 5,7 ммоль/л), при отсутствии или наличии симптомов ИБС;
• содержании ОХС 5,2—6,2 ммоль/л, при наличии симптомов ИБС (если немедикаментозное лечение в течение 3 месяцев не дало должного гипохолестеринемического эффекта) или при отсутствии ИБС, но наличии 2 ФР ИБС (АГ, курение, СД, значительное ожирение или близкие родственники, с рано диагностированной сердечно-сосудистой патологией);
• гиперлипидопротеинемии с сосудистыми поражениями живота или кожи;
• при коэффициенте атерогенности более 3,5 (или других неблагоприятных показателях липидного обмена, особенно если они сочетаются с обострением ИБС).
Ответ на лечение липиднормализующими ЛС оценивается через 6—8 недель. Если монотерапия в течение 3 месяцев не дала эффекта (не снизился ХСЛПНП до целевого уровня), то эти ЛС комбинируют.
Этап 1 (отсутствие ИБС) Определяется ОХС и ХСЛПВП у всех лиц старше 30 лет Показания к дальнейшему обследованию уровень ХСЛПВП менее 1,4 ммоль/л, пограничное повышение уровня ОХС в сочетании с 2 и более ФР ИБС, высокий уровень ОХС (более 5,2 ммоль/л) Назначается соответствующая диета, направленная на нормализацию массы тела и на коррекцию уровня липидов, регулярные ФН Ограничивается прием ХС с пищей при наследственных формах гиперхолестеринемии — до 100 мг/сут, в остальных случаях — до 300 мг/сут
Этап 2. В случае сохранения повышенного уровня атерогенных ЛП в крови в течение 12 недель ТКОЖ необходима специфическая липидкорригирующая терапия, оценка функции печени, почек, щитовидной железы Так, при гиперхолестеринемии назначают статины, секвестранты желчных кислот, пробукол, при гипертриглицеридемии — фибраты, никотиновую кислоту (НК) Доказано, что определенный процент обратимости бляшки возможен на любой стадии ее развития, поэтому при выявлении атеросклероза лечение необходимо проводить в любом возрасте с учетом клинической выраженности процесса
• уменьшающие скорость образования ХСЛПНП, ограничивая синтез их предшественников, — производные НК,
• усиливающие удаление ЛПОНП — фибраты;
• ингибиторы кишечного всасывания — эзетимиб;
• стимулирующие удаление ХСЛПНП по нерецепторному пути — пробукол;
• полиненасыщенные жирные кислоты семейства 3 — амакор;
• другие механизмы действия — липостабил, эссенциале и др.
Выбор индивидуальной схемы лечения атеросклероза производится с учетом ФР, их количества, а также состояния ли-пидного обмена. Липиднормализующая терапия должна рассчитываться на длительный срок (часто — постоянно). Ранее упор в лечении гиперлипидемии делался на коррекцию ОХС. Сейчас цель терапии — нормализация уровня ХСЛПНП (чем ниже — тем лучше) и ХСЛПВП. Целевые уровни ХСЛПНП зависят от выраженности ИБС, ФР и сопутствующих заболеваний, указывающих на высокий риск развития атеросклероза (табл. 5). Если доминирует увеличение ХСЛПНП, то ЛС первой линии — статины, а если отмечено изолированная ГТГ, назначают фибраты, производные НК или амакор. При отсутствии достаточного липидкорригирующего эффекта начальную дозу ЛС начинают повышать не ранее чем через 2—3 месяца лечения.
Если через 6—8 недель монотерапии ОХС не снизился более чем на 15% от исходного, то повышают дозу ЛС либо комбинируют два ЛС. Обычно к комбинации разных ЛС прибегают при резко выраженной или смешанной гиперхолес-теринемии и только после неэффективности максимальных доз монотерапии ЛС в течение 2 месяцев. Дополнительно используют эффекты немедикаментозных средств (диеты, ФН), лечат заболевания, вызывавшие дислипидемию (СД, болезни почек, щитовидной железы), и прекращают прием алкоголя.
Если у больного отмечен низкий уровень ХСЛПВП, то важно снизить и уровень ХСЛПНП. Если низкий уровень ХСЛПВП комбинируется с высоким ТГ (2,3—5,7 ммоль/л), то вторым приоритетом лечения будет достижение целевого уровня (менее 3,4 ммоль/л) ХС-неЛПВП (уровни ОХС и ХСЛПНП). В ситуации, когда снижение ХСЛПВП сочетается с уровнем ТГ менее 2,3 ммоль/л, применяют фибраты или производные НК, повышающие содержание ХСЛПВП
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ нарушений липидного обмена
Необходимость коррекции нарушений липидного обмена в настоящее время не вызывает сомнений.
Необходимость коррекции нарушений липидного обмена в настоящее время не вызывает сомнений. Многочисленными исследованиями, проведенными до начала 90-х годов, доказана возможность снижения уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и нормализации показателей липидного обмена на фоне гипохолестеринемической терапии.
Но всегда ли выраженное снижение общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) способствует улучшению жизненного прогноза?
В исследовании CARE было показано, что снижение ХС-ЛПНП ниже уровня 3,2 ммоль/л не влекло за собой дальнейшего снижения уровня смертности. В то же время, согласно исследованию POST-CABGT, куда включались больные после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), при снижении холестерина ЛПНП до уровня менее 2,6 ммоль/л (по сравнению с больными с уровнем 3,4-3,5 ммоль/л) необходимость в повторных операциях АКШ сокращается на 29%. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования CARS, куда включались больные с ИБС, относительно нормальным уровнем ОХ (от 4,1 до 5,6 ммоль/л) и средним уровнем ХС-ЛПНП (3,17 ммоль/л). В настоящее время целью гипохолестеринемической терапии при вторичной профилактике ИБС европейские кардиологи считают достижение уровня холестерина ЛПНП менее 3,0 ммоль/л, а американские — менее 2,6 ммоль/л.
Показана эффективность как медикаментозных, так и немедикаментозных методов коррекции уровня дислипидемий. При этом любую коррекцию следует начинать с устранения факторов риска, способствующих прогрессированию атеросклероза, таких как курение, гиподинамия, а также с нормализации индекса массы тела.
В случаях возникновения дислипидемии на фоне таких заболеваний, как гипотиреоз, нефротический синдром и др., необходимо прежде всего начать лечение основного заболевания.
 |
| Рисунок. Нормализация уровня липопротеидов в крови позволяет уменьшить потребность в хирургическом лечении |
Одним из основных методов немедикаментозного лечения является соблюдение диеты с ограничением употребления жиров животного происхождения и легкоусваиваемых углеводов, ограничение калорийности питания. В ходе исследования Veterans Administrations больным была предписана диета с увеличенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот и уменьшенным содержанием животных жиров (по сравнению с пациентами, соблюдавшими стандартную североамериканскую диету). Диетотерапия на протяжении восьми лет привела к снижению уровня ОХ на 12,7% и уменьшению частоты развития инфарктов миокарда (ИМ) на 20%. При этом не было отмечено снижения общей смертности в какой-либо из групп больных. В исследовании Finnish Mental Hospital Study за шестилетний период наблюдения у 450 больных обоего пола в возрасте 34—64 лет на фоне диеты с низким содержанием холестерина отмечено снижение его уровня в крови на 15%. При этом достижение среднего уровня ОХ в 5,8 ммоль/л не вызывало достоверного снижения общей смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании DART, включавшем более 2000 больных, средний возраст которых был 56,5 лет, соблюдение диеты на протяжении двух лет повлекло за собой недостоверное снижение уровня общей смертности и смертности от ИБС. Однако ишемические события (нефатальные ИМ) встречались даже чаще в группе больных, соблюдавших диету. Наиболее крупное исследование Minnesota Coronary Survey, включавшее около 5000 пациентов обоего пола и любого возраста со средним исходным уровнем ОХ 5,3 ммоль/л, выявило, что соблюдение только гипохолестериновой диеты привело к снижению уровня ОХ на 14,5% за 4,5 года по сравнению с контрольной группой, придерживавшейся стандартной диеты. Это исследование также не показало уменьшения развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижения общей смертности.
На наш взгляд, лечение больных с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией необходимо во всех случаях начинать с устранения факторов риска и назначения гипохолестеринемической диеты. При этом, если диета эффективна, то рассматривать ее в качестве монотерапии можно только в том случае, если больной действительно в состоянии соблюдать диету в течение всей оставшейся жизни. Однако больным с ИБС в период обострения заболевания и при наличии выраженной гиперхолестеринемии показано, наряду с соблюдением диеты, одновременное назначение гипохолестеринемических препаратов в адекватных дозах. Нормализация уровня показателей липидного обмена только на фоне диеты у таких больных не представляется возможной, а несвоевременное начало лечения может привести к развитию неблагоприятных осложнений.
При отсутствии «острой» ситуации неэффективность немедикаментозной терапии в течение трех месяцев является показанием к подключению медикаментозной терапии. Следует отметить, что применение гиполипидемических препаратов, к какому бы классу они ни относились, ни в коем случае не означает отказа от соблюдения диеты. Наоборот, любая гипохолестеринемическая терапия будет эффективна при условии соблюдения диеты.
В настоящее время используются пять основных классов лекарственных средств, применяемых с учетом механизма их действия, эффективности и наличия побочных эффектов, а также противопоказаний при том или ином типе дислипидемии.
I Статины.
II Никотиновая кислота и ее производные.
III Фибраты.
IV Секвестранты желчных кислот.
V Антиоксиданты.
На сегодняшний день влияние на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития сердечно-сосудистых осложнений доказано только для препаратов из группы статинов. Действие этих препаратов основано на ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ-ко-А)-редуктазы. Благодаря торможению биосинтеза холестерина в печени и кишечнике статины уменьшают внутриклеточные запасы холестерина. Это вызывает образование повышенного количества рецепторов к ЛПНП и ускоряет удаление их из плазмы.
Другие механизмы действия статинов на эндотелий сосудов, агрегацию тромбоцитов окончательно не изучены.
Эффект статинов преимущественно направлен на снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина. В работах последних лет показано, что применение высоких доз статинов может заметно снижать уровень триглицеридов, и конкурировать с эффектом фибратов.
На сегодняшний день в России зарегистрированы следующие препараты из группы статинов:
По данным W. C. Roberts (1997), доза симвастатина в 10 мг приблизительно эквивалентна 20 мг ловастатина или правастатина и 40 мг флювастатина. Согласно его исследованиям, двукратное повышение дозы статинов по отношению к начальной дозе приводит к дополнительному снижению ОХ приблизительно на 5% и ХС-ЛПНП на 7%. При этом повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) не зависит от увеличения дозы препарата.
Препараты из группы статинов используются для первичной и вторичной профилактики ИБС. Под вторичной профилактикой понимают применение препаратов у больных с доказанной ИБС.
Нам представляется, что наибольшая эффективность при назначении статинов должна определяться не только по уровню исходных показателей липидного обмена, но и по сочетанию суммарного риска развития сердечно-сосудистых осложнений и клиническому течению заболевания. Так, у больных с острым коронарным синдромом клинический эффект применения статинов может быть более выраженным, чем у больных со стабильной стенокардией, а тактика должна быть более агрессивной. Однако эти выводы основаны на нашем практическом опыте, они не получили пока подтверждения в ходе многоцентровых рандомизированных исследований.
Статины, так же как аспирин и β-блокаторы, относятся к средствам, влияющим на прогноз заболевания у больных с ИБС.
Эффективность применения статинов доказана также в ходе исследований, посвященных первичной профилактике.
Исследования 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS и другие демонстрируют действенность терапии статинами для вторичной и первичной профилактики ИБС. При этом влияние статинов на «конечные точки» при вторичной профилактике более выражено и экономически более оправданно. Поэтому применение статинов у больных с диагностированной ИБС в сочетании с дислипидемиями может быть рекомендовано всем больным. Эффективность терапии статинами выше в группе больных с более выраженными нарушениями липидного обмена. Развитие «коронарных событий» у ряда больных ИБС на фоне нормальных значений показателей липидного обмена указывает на многофакторность генеза этих осложнений и подчеркивает значение не только уровня дислипидемии, но и совокупности ряда факторов, важнейшими из которых являются клинические проявления обострения заболевания.
Одной из возможных причин эффективности гипохолестеринемических препаратов в профилактике ИБС является продемонстрированная в ряде работ их способность к замедлению прогрессирования и даже возможность регресса атеросклеротического процесса. Эти эффекты изучались путем измерения диаметра сосудов с помощью артериографии или внутрисосудистого ультразвукового исследования.
В исследовании MAAS у больных с ИБС лечение симвастатином в дозе 20 мг в течение четырех лет позволило выявить статистически достоверное уменьшение развития новых стенозов коронарных артерий и регресс уже имевшихся коронарных стенозов; просвет сосудов увеличивался от 0,06 до 0,17 мм при наличии исходного стеноза более 50%.
Замедление прогрессирования или регресс атеросклероза достигаются благодаря интенсивной и агрессивной гипохолестеринемической терапии при значительном снижении уровня ХС-ЛПНП. Наибольшей гипохолестеринемической активностью в одинаковой дозировке обладают симвастатин и аторвастатин. В исследовании SMAC применение аторвастатина и симвастатина в дозе 10-20 мг в сутки позволило почти у 50% больных с ИБС и исходным уровнем ХС-ЛПНП от 4,2 до 7,8 ммоль/л достичь целевого уровня на фоне 52 недель лечения. При этом эффект аторвастатина наступал несколько быстрее, и через 16 недель лечения он был достигнут у 46% больных по сравнению с 27% на фоне лечения симвастатином. К концу года эта разница нивелировалась, составив 50% при лечении аторвастатином и 48% на фоне лечения симвастатином, и была статистически недостоверной. Это исследование показало выраженную гипохолестеринемическую эффективность обоих статинов и примерно одинаковый эффект через год лечения тем и другим препаратами. При этом в большинстве европейских стран стоимость симвастатина была несколько ниже, чем аторвастатина. В данном исследовании не наблюдалось каких-либо серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов.
Другим важным гиполипидемическим средством, используемым для нормализации липидного обмена, является никотиновая кислота и ее производные (ниацин). По мнению В. Парсона, преимущество этой группы препаратов в том, что «они все делают так, как надо». Наряду со снижением уровня ОХ и ХС-ЛПНП препараты этой группы снижают уровень триглицеридов и успешнее, чем любые другие гиполипидемические средства, увеличивают уровень ХС-ЛПВП. Эти препараты обладают и рядом других преимуществ. Например, они снижают уровень липопротеина «а», которому придается большое значение в качестве важного самостоятельного фактора риска развития таких осложнений, как инфаркт и инсульт. Препараты никотиновой кислоты и ее производные уменьшают уровень ЛПНП, воздействуя преимущественно на мелкие, наиболее атерогенные их частицы. Эти лекарственные средства увеличивают уровень ХС-ЛПВП за счет фракции ЛПВП2, которая является наиболее активной в плане удаления липидов из бляшек, и тем самым препятствуют прогрессированию атеросклероза.
В ряде работ показана возможность уменьшения сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности при применении ниацина.
В программе сердечно-сосудистых препаратов (США) сравнивался ряд лекарственных средств, изменяющих уровень холестерина. Исследование проводилось у мужчин 30—65 лет, имевших в анамнезе хотя бы один сердечный приступ. Изучалось влияние эстрогенов, тироксина, клофибрата и ниацина. Каждая группа состояла приблизительно из 1100 больных, а группа плацебо была в два раза больше. Предполагаемая продолжительность исследования составляла 5 лет, но для первых двух средств оно было досрочно прекращено в связи с развитием большого количества инфарктов и других осложнений. Клофибрат не оказывал благоприятного воздействия на уровень смертности и количество сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, никотиновая кислота была единственным средством, при применении которого удалось уменьшить число нефатальных инфарктов примерно на 27%, инсультов — на 24%, количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений — на 12% и необходимость в хирургическом лечении на сердце и сосудах — на 46%.
Тенденция к снижению смертности, отмечавшаяся за 5 лет наблюдения на фоне приема ниацина, оказалась статистически недостоверной.
Важным преимуществом этой группы лекарственных средств является относительно низкая их стоимость по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами. В настоящее время чаще всего применяются медленно высвобождающиеся формы никотиновой кислоты. Они обеспечивают более длительное и постепенное высвобождение активного соединения и обусловливают значительное снижение побочных эффектов. К этим препаратам относятся:
Эффективность этих препаратов также несколько различается. По данным Figge с соавт. (1988), биодоступность препаратов ниацина пролонгированного действия, имеющих восковую матрицу, почти в два раза выше, чем с дозированным высвобождением. Поэтому эффективность эндурацина в дозе 1500 мг в сутки в отношении ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, по данным Д. Кинана, была даже несколько большей, чем при приеме 3000 мг ниацина с пролонгированным высвобождением.
Крупномасштабные исследования по сравнению характеристик эффективности, дозировки, побочных эффектов различных пролонгированных форм никотиновой кислоты до настоящего времени отсутствуют.
Максимальная суточная доза препаратов никотиновой кислоты не должна превышать 6 г, а для эндурацина — 3 г. Увеличение дозы не привело к улучшению результатов, а количество побочных эффектов при этом может увеличиваться. Общая особенность всех препаратов никотиновой кислоты — это необходимость постепенного повышения дозы под контролем уровня показателей липидного обмена даже при хорошей их переносимости. Чаще всего лечение начинается с дозы 500 мг в сутки в течение недели, затем 500 мг два раза в день в течение еще 1-3 недель, а затем происходит корректирование дозы в зависимости от показателей липидного обмена. Для уменьшения побочных реакций препараты применяют во время еды, ограничивают употребление горячих напитков, а также при появлении первых признаков гиперемии добавляют небольшие дозы аспирина (100—325 мг), что помогает уменьшить эти проявления в первые 3-4 дня до последующего полного их исчезновения.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме ниацина — это чувство жара в виде «приливов» и кожный зуд, а также чувство гиперестезии и парестезии; запоры, диарея, головокружение, сердцебиение, нарушение аккомодации, сухость кожных покровов или нарушение ее пигментации. Все эти побочные эффекты составляют от 2 до 7%
(Д. Кинан) и достоверно не отличаются от побочных эффектов в группе плацебо. Обычно для контроля за нежелательными осложнениями со стороны печени каждые четыре недели проводятся биохимические исследования. Появление тошноты, рвоты или других недомоганий требует временной отмены препарата и дополнительного исследования печеночных проб. При этом незначительное повышение уровня АСТ, АЛТ, ЛДГ, ГГТП при лечения ниацином допускается. Кроме печеночных проб, при лечении препаратами никотиновой кислоты должны регулярно контролироваться уровень сахара, мочевой кислоты.
Использование других групп лекарственных препаратов, таких как фибраты, ионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) и антиоксиданты, также позволяет в целом ряде случаев улучшить нарушенные показатели липидного обмена. Однако до настоящего времени не получены данные об их влиянии на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, развитие сердечно-сосудистых осложнений, необходимость в хирургических методах лечения, частоту госпитализаций и т. д. Ведущиеся в последнее время крупномасштабные исследования по применению фибратов и антиоксидантов, возможно, позволят более точно определить их роль и место в лечении дислипидемий у широкого контингента пациентов.
По вопросу литературы обращайтесь на кафедру терапии и подростковой медицины РМАПО по тел. (095) 945-48-70
Дифференциальная липидкорригирующая терапия ИБС у пациентов с метаболическим синдромом
Полиморбидность – независимое сочетание различных болезней у одного пациента, среди которых ИБС, ассоциированная с избыточной массой тела, занимает значительное место. С возрастом рост частоты хронических болезней и их сочетания вызывают трудности в повседневной практике врача для своевременной диагностики и подборе адекватного комплексного лечения ИБС.
Лечение ИБС направлено на достижение двух основных целей: улучшение прогноза (профилактика ОКС, ИМ и внезапной сердечной смерти) и качества жизни (снижение частоты и интенсивности стенокардических приступов). МС – кластер (совокупность) метаболических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. Особенностями нарушения липидного спектра крови при МС являются сочетание «традиционных» (повышенный уровень холестерина, ЛПНП, снижение ЛПВП) с «нетрадиционными» маркерами высокого риска развития ИБС (высокая концентрация триглицеридов, ЛПНП, низкий уровень ЛПВП) на фоне гиперинсулинемии. По мере увеличения «нетрадиционных» факторов – маркеров риска вероятность развития ИБС повышается в 20 и более раз, в то время как при комбинации из трех традиционных маркеров риска – только в 4,5 раза (рисунок 1) (1, 5, 7).
Повышение концентрации триглицеридов (Тг), модифицированных малых плотных частиц ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение гомеостаза глюкоза/инсулин, активация протромботического/провоспалительного состояния, нарушение эндотелиальной дисфункции, сопровождающиеся развитием артериальной гипертензии и ИБС, – основные клинические признаки МС.
В настоящее время МС в экономически развитых странах встречаются у 10-25% населения. Наличие МС в 2-4 раза увеличивает частоту внезапной смерти и развитие ССЗ, а риск формирования СД типа 2, по данным различных авторов, повышается в 5-9 раз по сравнению с пациентами с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Настораживает еще и тот факт, что среди подростков и молодежи частота встречаемости МС за последние 60 лет возросла в 1,5 раза, а избыток массы тела среди детского населения в экономически развитых странах регистрируется в 12-14% случаев (5, 7).
Распространенность МС приобретает эпидемические масштабы, что требует интеграции различных медицинских специальностей с целью адекватной диагностики и эффективного лечения этой патологии.
В Фрамингемском исследовании от 1986 года было впервые показано, что повышение Тг увеличивает риск развития коронарных событий, которое было подтверждено Стокгольмским, Хельсинкским и Парижским исследованиями – «Тг являются независимым фактором риска ИБС». Еще в 1966 J.E. Hokanson и M.A. Austin, проанализировав результаты многих проспективных исследований, установили, что без точного учета уровней ХС ЛПВП увеличение уровней Тг на каждый ммол/л увеличивает риск развития ИБС у женщин на 76%, а у мужчин – на 32%. И, наоборот, при учете уровней ХС ЛПВП аналогичное увеличение уровней Тг увеличивает риск развития ИБС у женщин только на 37%, а у мужчин – на 14%. Результаты этих исследований позволили авторам сделать вывод: «…Тг могут быть более вероятными предикторами ишемических эпизодов, чем уровень ОХС» (1, 5, 10, 11). Многие исследователи показали, что уровни Тг являются предикторами степени протяженности поражения коронарных артерий, даже при стенозах менее 50% от диаметра просвета коронарных сосудов. Также установлено, что повышение уровня Тг ассоциируется с нарастанием толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии.
Связь Тг с толщиной сосудистой стенки и тяжестью атеросклеротического поражения сосудов и риском развития ОКС можно объяснять несколькими причинами:
При анализе результатов исследования MARS (Мonitored Aterosclerosis Regression Study) и CLAS (Cholesterol-Lowering Aterosclerosis Study) было показано, что не только уровень Тг плазмы является независимым фактором риска ИБС, но и уровни модифицированных липопротеидов, богатых Тг, коррелируют с тяжестью ИБС, этот факт был подтвержден и другими исследователями (1, 4, 5, 7, 11).
Более того, высокие концентрации липопротеидов, богатых Тг (ЛПОНП, ЛППНП, ЛПНП), могут предсказывать темп прогрессирования ИБС. Возможно, это связано с тем, что липопротеиды богатые Тг, являются хорошими посредниками кислородных свободнорадикальных реакций (перекисное окисление липидов), которые способствуют формированию и дестабилизации атеросклеротических бляшек, их разрыву (15, 16, 17).
В настоящее время постулировано: увеличение уровней Тг, модифицированных (мелкие, с высокой плотностью) ЛПНП и снижение уровней ЛПВП являются независимыми факторами риска ИБС.
Thompson G.R. (1998) в обзорной статье, посвященной анализу 12 проспективных исследований, отметил, что липопротеиды, богатые Тг, играют важную роль в прогрессировании ИБС и являются контрольными точками, отражающими эффект гиполипидемической терапии, особенно уровень Аро С-III, который является маркером метаболизма липопротеидов, богатых Тг (15).
Большой интерес представляет тот факт, что не только тощаковые уровни Тг, но и постпрандиальные уровни Тг имеют тесную связь с прогрессированием ИБС. Причем эти связи являются независимыми от уровней ЛПВП и более сильными, чем связь с ЛПВП. Это связано с тем, что постпрандиальная гипер-Тг уменьшает протективный эффект ЛПВП и индуцирует захват окисленных ЛПОНП (гипертриглицеридных) стромальными клетками медии и адвентиции сосудистой стенки и накоплению их в макрофагах (1, 5, 7).
Нарушения метаболизма липидов тесно связаны с эндотелиальной дисфункцией. Доказано, что окисленные липопротеиды низкой плотности обладают высокой токсичностью: снижают способность сосудистого эндотелия продуцировать NO – эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР), что сопровождается относительно избыточной продукцией вазоконстрикторных факторов (эндотелин-1, ангиотензин), активацией апоптоза сосудистых клеток.
В настоящее время в патогенезе ИБС и ИМ признана «стартовая» роль дисфункции эндотелия сосудов (ДЭ). ДЭ – нарушения эндотелийзависимой вазодилатации и повышение адгезивных свойств (тромботических) эндотелиальной выстилки сосудов.
В многочисленных исследованиях установлена прямая тесная корреляционная связь между изменениями функционального состояния коронарного русла (коронарный резерв) и реакцией периферических сосудов на ЭЗФР (вазодилатационный резерв), т.е. выраженность нарушений ЭЗФР плечевой артерии отражает степень атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. Поэтому определение ЭЗФР плечевой артерии можно рассматривать как адекватный метод исследования функционального состояния эндотелия коронарных сосудов (15, 16, 17).
Установлено, что более уязвимыми являются эндотелиоциты в области деления магистральных сосудов (бифуркации), где за счет гидродинамических эффектов идет усиленная пролиферация, апоптоз и гибель клеток.
Доказано, вынужденно регенерирующие эндотелиальные клетки отчасти утрачивают способность в полной мере высвобождать оксид азота (NO – ЭЗФР), особенно в ответ на агрегационную активность тромбоцитов (2). ДЭ является стартовым моментом, инициирующим атерогенез, способствует прогрессированию сосудистого атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву, развитию ОКС и ИМ.
Важнейшими аспектами медикаментозного лечения больных ИБС, в частности стабильной стенокардии, сочетающейся с различными видами метаболических нарушений (гипергликемия, дислипидемия), являются применение лекарственных препаратов, корригирующих (повышающих) чувствительность инсулинзависимых клеток к инсулину и понижающих содержание атерогенных липидов крови.
С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии в настоящее время рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов (различия в их эффектах на липидный спектр хорошо известны): ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), фибраты, секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и ее производные, ингибиторы абсорбции ХС – желудочно-кишечной липазы.
К настоящему времени имеется значительное количество доказательств, полученных в тщательно проведенных рандомизированных клинических исследованиях, которые обосновывают в качестве основной терапии назначение статинов. Тактика лечения статинами у отдельных категорий больных с различной степенью риска подробно представлена в Российских рекомендациях секции атеросклероза ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (2007).
Внедрение статинов в клиническую практику кардиологов явилось крупным прорывом в снижении сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Уже в 90-х годах XX в. в проспективных исследованиях было документировано значительное снижение частоты случаев внезапной сердечной смерти и развития рецидивов коронарных событий среди пациентов с ИБС, которым систематически назначали различные статины в среднетерапевтических дозах.
В соответствие с данными метаанализа независимых исследований (4S, HPS, ASCOT-LLA, CARDS, 4D), опубликованного в 2005 году, снижение риска ИБС на фоне приема статинов в среднем составило 23% (от 11 до 51%) (4, 12). Тем не менее статины не устраняют риск, связанный с низким уровнем холестерина ЛПВП или другими проявлениями МС, также не было достоверно установлено значимого снижения остаточного риска у пациентов с нарушениями углеводного обмена (СД типа 2). Основная цель метаанализа – выделить («поймать») проблему, обозначить ее актуальность и основное направление дальнейших исследований (6).
На протяжении последних 10-15 лет проведен целый ряд крупных проспективных исследований (HHS, BIP, VA-HIT), среди которых ведущим является исследование FIELD (The Fenofibrate Intervenention and Event Lowering in Diabetes Trial) с участием 9795 пациентов с нарушениями углеводного обмена, посвященных сравнительному изучению влияния гиполипидемической терапии (статины или фибраты) на уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Оказалось, фибраты особенно эффективны у пациентов с СД типа 2 и/или признаками метаболического синдрома – у этих пациентов высокий риск сердечно-сосудистых осложнений достоверно снижался.
В исследованиях, включенных в программу FILD, показано плейотропное действие фибратов: фенофибраты подавляют миграцию эндотелиальных клеток сосудов, оказывают противовоспалительное действие, подавляют активность окислительного стресса. Классическое представление о механизмах действия фибратов было следующим: повышение активности липопротеинолипазы, расщепляющей липопротеиды, богатые Тг, угнетение синтеза и секреции ХС ЛПНП в печени и увеличение концентрации белка апо-А1 – основного белка ХС ЛПВП. Одновременно при применении фенофибратов документировано статистически достоверное снижение провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-1b, снижение уровней активности супероксиддисмутазы (СОД) плазмы и малондиальдегида (МДА) – липидного гидропероксида, образующегося при окислительном стрессе (9, 10, 11, 12).
Подобные различия клинических результатов гиполипидемического эффекта статинов и фибратов среди пациентов с МС, вероятно, обусловлены специфическими особенностями их биотрансформации и механизмами воздействия на различные уровни липидного обмена.
Статины – ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарила – кофермента А (ГМГ-КоА) – группа препаратов с гипохолестеринемическими эффектами. Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы, превращение которой в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина (рисунок 2). Это приводит к компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов липопротеидов низкой плотности, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Статины, подавляя синтез ЛПОНП в печени, являющихся предшественниками ЛПНП, способствуют снижению последних, что суммарно снижает атерогенный эффект дислипидемии.
Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и сахарном диабете уверенно вывели эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Клинические результаты, полученные при лечении статинами, объясняются наличием у них не только антихолестеринемического, но и множеством других полезных эффектов. Полезные свойства статинов, не зависящие от их влияния на липиды плазмы, получили название плейотропных (от греч. pleio – множественный и tropos – действие).
Плейотропные эффекты статинов проявляются в первые 3-4 месяца лечения: обеспечивают положительное влияние на функцию эндотелия, оказывают антиишемический, антитромботический, антиаритмический, антиатерогенный и другие эффекты. Благодаря этому спектр показаний к назначению статинов при лечении ССЗ расширяется. По данным экспериментальных работ и клинических исследований, с учетом плейотропности статинов (симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин и др.) установлены несколько эффектов, оказывающих влияние на патогенез и течение МС: противовоспалительные, иммуномодулирующие (через снижение в плазме интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a), увеличение мозгового натрийуретического гормона, усиление секреции NO эндотелием сосудов (10, 11). Однако, согласно схеме ингибирования статинами синтеза холестерина, возможно также снижение под воздействием статинов биосинтеза убихинона (коэнзима Q10) – основного клеточного антиоксиданта, защищающего фосфолипидный слой клеточной мембраны от перекисного окисления под воздействием свободных радикалов. Снижение синтеза убихинона является одним из нежелательных эффектов статинов.
Фибраты – дериваты фиброевой кислоты, используются при лечении нарушений липидного обмена с конца 50-х годов XX в. При этом фибраты традиционно назначаются пациентам с гипертриглицеридемией и СД, а также для лечения больных ИБС. Утрата интереса к фибратам произошла после получения результатов исследования HPS (Heart Protection Study), которое было основано на 5,5-летнем наблюдении за 20536 пациентами с высоким риском ИБС, леченных симвастатином 40 мг/сут. В этом исследовании (при использовании статинов в лечении пациентов с высоким риском заболевания сердечно-сосудистой системы) достижение конечных точек показало значительное снижение частоты ИМ, инсультов, внезапной сердечной смерти.
Механизм гиполипидемического действия фенофибратов опосредован через активацию внутриклеточного ядерного рецептора PPAR-a. Этот рецептор играет доминирующую роль во внутриклеточной регуляции экспрессии (переноса) и транскрипции (переписывание) геномов ДНК, ответственных за уровни липидного метаболизма и воспалительных цитокинов. Фенофибраты являются агонистами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом типа альфа (PPAR-a) (рисунок 3). Активация рецепторов PPAR-a в результате связывания с фенофибратом приводит к образованию гетеродимерных комплексов PPAR-a и ретиноидного рецептора Х (РХР). Далее они связываются с чувствительными элементами («элементами ответа пролифератора пероксисом») рецептора PPAR-a (PPRE – response elements) и стимулируют экспрессию с последующей транскрипцией генов, ответственных за функциональное состояние системы липазных ферментов. Активация липазной ферментной системы сопровождается уменьшением образования частиц, богатых Тг, с благоприятной модификацией размеров частиц ЛПНП – от мелких, плотных и атерогенных частиц к более крупным, плавучим и менее атерогенным частицам, повышению уровней холестерина ЛПВП, что суммарно манифестируется уменьшением атерогенности липидного спектра крови (8, 9).
Установлено, что некоторые виды терапии оказывают отчетливое влияние на функциональное состояние эндотелия. При кратковременном приеме иАПФ, антиоксидантов, эстрогенов, L-аргинина, блокаторов кальциевых каналов проявляется кратковременный положительный эффект на функциональное состояние эндотелия, тем не менее при длительной терапии МС лучший эффект на функциональное состояние оказывают гиполипидемические препараты. Эти клинические наблюдения определяют более широкие возможности для внедрения эффективных мероприятий медикаментозного воздействия на метаболические нарушения, связанные с ИР, что позволит улучшить прогноз и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений уже на ранних этапах, когда заболевание еще не сформировалось как диагноз.
Биотрансформация лекарственных средств осуществляется в печени под действием цитохромов Р-450. Цитохромы Р-450 относятся к энзимам, участвующим в биотрансформации и выведении (дезинтоксикация) органических, чужеродных веществ (ксенобиотиков) из организма. Реакции, катализированные этими энзимами, делятся на реакции I фазы (функциональные) и реакции II фазы (конъюгационные). Энзимы I фазы (например, цитохром Р-450 или эпоксидгидролаза) вносят в молекулы субстрата функциональные группы, например –ОН (гидроксилирование); затем энзимы II фазы (например, глютатион-S-трансфераза, N-ацетилтрансфераза, UDP-глюкоронилтрансфераза) используют группу –ОН для конъюгации с глютатионом, сульфатом, глюкороновой кислотой, в результате чего возникают гидрофильные соединения (растворимые в воде), которые легко выводятся из организма через почки и кишечник.
У человека выделено более 30 энзимов цитохромпротеинов (CYP), которые в максимальном количестве находятся в печени. Самая многочисленная группа субстратов, метаболизируемых в печени, – лекарственные средства, эндогенные вещества (статины, стероиды, ЖК, простагландины) (3).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины – аторвастатин, ловастатин, симвастатин) метаболизируются до неактивных метаболитов под действием изофермента цитохрома Р-450 3А4 (CYP 3A4).
Липантил (фенофибрат) не взаимодействует со статинами ни на уровне цитохрома Р-450 3А4, ни на уровне глюкуронирования, он использует другие подтипы цитохрома CYP-450 и UGT (уронил-глюкуронил-трансфераза), которые не используются при метаболизме статинов. Благодаря уникальному микросомальному метаболизму в печени он также безопасен при лечении больных с ожирением и ИР в комбинации со статинами (3, 12, 17). Микронизированные фенофибраты обладают большей биодоступностью, способствуют снижению уровней Тг, снижают уровни ХС ЛПНП, увеличивают размеры частиц ЛПНП, повышают уровень ХС ЛПВП и обратный транспорт ХС за счет стимуляции a-рецептора клеточного ядра, активируемого пероксисомальным пролифератором (РРАR-a), более эффективно снижают уровень мочевой кислоты. Терапия микронизированными фенофибратами не только улучшает показатели липидного спектра крови, перекисного окисления липидов (снижение СОД и МДА, образующихся при окислительном стрессе), но и состояние эндотелия у больных ИБС, что выражается в достоверном улучшение ЭЗФР плечевой артерии, отсутствием вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией и снижением уровня фактора Виллебранда.
Улучшение функционального состояния эндотелия при лечении микронизированными фенофибратами носит комплексный характер: увеличивается продолжительность АЧТВ, возрастает фибринолитическая активность крови (время XIIа-зависимого фибринолиза снижается на 47%, содержание фибрин-мономерных комплексов – в 4,7 раза), снижается уровень ИАП-1. Микронизированные фенофибраты снижают экспрессию адгезивных молекул и провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6, TNF-a и g-интерферона, снижают уровень С-реактивного белка (14, 16).
Положительные клинические эффекты фенофибратов при лечении пациентов с признаками МС, СД типа 2 представлены в исследованиях FIED, DAIS (12, 17). В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о благоприятном эффекте фенофибрата на макро- и микроциркуляторное русло, который клинически проявляется снижением уровней триглицеридов на 40-55%, повышением уровня ХС ЛПВП на 15%, снижением риска осложнений ИБС на 25% (кардиопротекция), снижением прогрессирования коронарного атеросклероза на 42%, снижением прогрессирования альбуминурии на 14% (нефропротекция), снижением частоты лазерного лечения диабетической ретинопатии на 31% (офтальмопротекция).
Таким образом, не претендуя на роль универсальных гиполипидемических средств, фенофибраты имеют свою нишу в лечении больных с дислипидемией и инсулинорезистентностью. Они рекомендованы к применению у лиц с низким уровнем ЛПВП, высоким уровнем ТГ и нормальным или умеренно повышенным уровнем ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для больных СД типа 2, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями МС. Не следует также рассматривать фибраты как гиполипидемические агенты в «чистом» виде.
Эта группа препаратов имеет широкий спектр благоприятных нелипидных эффектов, среди которых особый интерес представляют противовоспалительные, антиоксидантные, антикоагулянтные эффекты, влияние на функциональное состояние эндотелия сосудистого русла. Возможно, как и в случае со статинами, именно эти свойства фибратов играют ключевую роль в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.
Перед практикующими врачами открываются новые возможности для эффективного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности. Данные проведенных многоцентровых исследований убедительно показывают, что статины могут быть препаратами выбора для первичной и вторичной профилактики клинических проявлений атеросклероза, в частности ИБС. В настоящее время у врачей первичного звена здравоохранения имеется широкий выбор липидснижающих препаратов с различными механизмами действия, понимание которых позволит назначить патогенетически обоснованную липидснижающую терапию у больных с высоким риском и МС (в том числе СД типа 2). При лечении ИБС, ассоциированной с клиническими признаками МС, микронизированные фибраты третьего поколения могут применяться как виде монотерапии, так и в сочетании с другими липидснижающими препаратами, в первую очередь со статинами.