миелосупрессия при химиотерапии что это

ТОМ 2, СТ. 38 (стр. 179-180) // Июль, 2001 г.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ И ВТОРИЧНЫЕ ОПУХОЛИ

Глава 5.
При лечении злокачественных опухолей у детей используются все три известные метода лечения опухолей: химиотерапия, лучевая терапия и хирургический метод. При современной предоперационной терапии удается в большинстве случаев избегать обширных калечащих операций, поэтому осложнения хирургического метода лечения у онкологических больных в основном не отличаются от обычных послеоперационных осложнений.

Химио- и лучевая терапия могут вызывать непосредственные и отдаленные последствия лечения, возникающие иногда даже через многие годы.

Непосредственные осложнения химиотерапии.

Ткани растущего организма в разной степени страдают от вредных воздействий, связанных с цтотоксическим лечением.

Флебиты возникают после введения концентрированных растворов цитостатиков при несоблюдении правил разведения препаратов.

Диарея может быть вызвана непосредственным токсическим влиянием цитостатиков (циклофосфан, ифосфамид, комбинация высоких доз цитозара с антрациклинами) на быстро делящиеся клетки слизистой оболочки кишки. Повреждение клеток вызывает потерю жидкости и усиление перистальтики. Диарея обычно продолжается во время применения лекарства, ее вызвавшего, но иногда может затягиваться на более длительный срок. Это состояние может усугубить электролитные нарушения, возникающие при применении нефротоксичных цитостатиков.

Мукозит- воспаление слизистых оболочек, возникает при воздействии цитостатиков на быстро пролиферирующие клетки слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, энтероколит, проктит). Клинически это проявляется болевым синдромом и диареей. Особенно тропны к слизистым антрациклины, дактиномицин, высокие дозы цитозара, метотрексат (при неадекватном введении лейковорина). Чаще всего мукозит возникает на 5-7 день после начала инфузии цитостатика, его продолжительность и интенсивность во многом зависят от адекватности сопроводительного лечения. Нарушение целостности барьеров является предрасполагающим фактором для развития тяжелых инфекций.

Миелосупрессия может быть, как следствием самого опухолевого процесса (лейкемии, метастазы в костный мозг), так и результатом цитостатического лечения. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии при большинстве злокачественных опухолей у детей это осложнение встречается практически у каждого второго леченного ребенка. Практически все цитостатики (за исключением винкалкалоидов, блеомицина и аспарагиназы) являются миелотоксичными. Детский онколог, применяющий современные программы терапии должен ясно отдавать себе отчет о серьезности последствий, возникающих в ходе интенсивного лечения, должен владеть всем арсеналом сопроводительной терапии и должен информировать родителей о возможно фатальных осложнениях.

Самым опасным проявлением миелосупресии является нейтропения.

Циститы геморрагические, возникают, главным образом, при использовании циклофосфана и ифосфамида при неадекватнй дозе уропротекторов (уромитексана и 2-меркаптоэтана-сульфоната) или неадекватной гидратации во время инфузии этих цитостатиков. Проявляется это осложнение макро- и микрогематурией, иногда очень трудно купируемой.

Острая почечная недостаточность. Может возникать после инфузии препаратов платины, метотрексата, ифосфамида. Возникновение олиго/анурии требует проведения интенсивных мероприятий (гипергидратация в режиме форсированного диуреза, введение препаратов, стимулирующих почечный кровоток)

При введнии ряда цитостатиков (этопозид, антрациклины) могут возникать гипотония, тахикардия, аритмии,

Могут возникать при инфузии вепезида. Клинически возникает состояние шока с падением артериального давления, тахикардией и т.п., но в отличии от настоящей аллергической реакции это состояние не связано с образованием антител.

Проявляются нарушением сознания(сомноленция, спутанность, до острых психозов), судорогами. Возникающие симптомы требуют немедленного прекращения инфузии цитостатика и коррекции возникших осложнений. Так появление нистагма во время инфузии высокодозного цитозара служит ранним симптомом развития острой энцефалопатии и требует экстренного вмешательства.

Острые токсические гепатопатии.

Гепатотоксичными являются метотрексат, антрациклины, 6-меркаптопурин и тиогуанин. Дактиномицин у маленьких детей может вызвать даже вено-окклюзионную болезнь. Проявление- резкое увеличение активности печеночных ферментов (иногда более чем в 20 раз нормальных показателей) с или без увеличения содержания билирубина в сыворотке крови. Необходимо иметь в виду, что в условиях нашей страны больные дети часто бывают инфицированы вирусами гепатитов В и С, либо могут инфицороваться в процессе лечения при проведении массивных гемотрансфузий. Поэтому развитие острой токсической гепатопатии на фоне инфицированной печени можеи приобретать очень серьезные черты.

Отсроченные и поздние осложнения лечения.

В связи со значительными достижениями в лечении детей со злокачественными заболеваниями, большинство этих детей, излечившись от опухолей, пополнят взрослую популяцию. Американские исследователи подсчитали, что к 2000-ому году эти в прошлом больные будут встречаться с частотой 1 на 1000 взрослых в возрасте до 30 лет. Поэтому в настоящее время серьезное внимание уделяется исследованию отдаленных последствий лечения и качеству жизни этих больных. Сегодня проводятся исследования, выявляющие связь между конкретными лечебными агентами и последствиями, возникающими вследствии их применения. Для этого в США создана специальная группа по изучению поздних осложнений противоопухолевого лечения (Late Effects Study Group). В наблюдении за излечившимися детьми должны принимать участие не только детские онкологи, но и специалисты других профилей (эндокринологи, хирурги-ортопеды, офтальмологи, невропатологи и другие).

Одним из наиболее важных и заметных осложнений лечения является задержка роста и развития ребенка, что может быть следствием прямого и непрямого воздействия лучевой терапии. Прямое воздействие радиации возникает при локальном облучении: укорочение роста при облучении тел позвонков (кранио-спинальное облучение при опухолях мозга), длинных трубчатых костей, при вовлечении в облучение зон роста. Задержка роста может быть следствием непрямого воздействия на растущие ткани через нарушение гормональной регуляции вследствии облучения гипоталамо-гипофизарной области (снижение продукции соматотропного гормона) и области щитовидной железы (снижение продукции тиреотропного гормона). Гипоталамическая дисфункция может также проявляться либо в ускоренном либо замедленном половом развитии. Краниальное облучение в дозе 18 Гр у некоторых больных уже может вызывать гормональные дисфункции. Факторами, определяющими степень задержки роста являются доза облучения (зависимость прямо пропорциональна) и возраст ребенка в момент проведения лучевой терапии (зависимость обратно пропорциональна).

Задержка интеллектуального развития является следствием облучения головного мозга ребенка в высоких дозах, причем, чем моложе ребенок, тем серьезнее последствия облучения. Поэтому общепринятой практикой во всех центрах детской онкологии является наличие возрастных ограничений при необходимости краниального облучения: дети до 2-х с лейкемиями получают меньшие дозы ЛТ, а дети с опухолями головного мозга и младше 3-х лет не облучаются вообще.

Следствием локального облучения может быть ассимметрия лица при облучении орбиты при рабдомиосаркоме, ассимметрия развития мягких тканей брюшной стенки и позвоночника при облучении половины живота при опухоли Вилмса, недоразвитие мягких тканей и костей плечевого пояса после облучения шеи высокими дозами при лимфогранулематозе, утолщение корней зубов и аномальное их развитие (вплоть до остановки роста) после облучения челюстей. Асептический некроз бедра может быть следствием облучения этой кости при саркоме Юинга.

Органические поражения ЦНС (лейкоэнцефалопатия с интракраниальными кальцификатами) могут возникать после повторных краниальных облучений в сочетании с интратекальными введениями метотрексата. Даже при отсутствии грубых органических поражений ЦНС у ряда больных могут возникать неврологические осложнения после краниального облучения (психологические последствия, трудности в учебе). В связи с этими возможными осложнениями в настоящее время наблюдается тенденция к изьятию краниального облучения, по крайней мере у больных с ОЛЛ, заменяя его интратекальными введениями цитостатиков. По-видимому, в недалеком будущем в краниальном облучении будет нуждаться не более 10% детей с Т-клеточными лейкемиями из группы очень высокого риска.

Алопеция в результате применения химиопрепаратов, как правило, обратима, волосы начинают восстанавливаться практически сразу после завершения цитостатического лечения. Алопеция, возникающая после ЛТ носит локальный характер, ограниченная полем облучения, и, как правило, тоже обратима.

Пульмониты, фиброз легочной ткани, и, как следствие, ограничение рестриктивной способности легких, может возникать после применения блеоцина (эффект доза-зависимый) и метотрексата (редко). Особенно вероятно развитие этого осложнения при дополнительном облучении легких.

Почечная недостаточность (ПН).

В настоящее время в клиническую практику входит препарат амифостин (этиол, WR-2721), который первоначально был известен как радиопротектор. Однако при клинических испытаниях (Германия, США) было обнаружено, что это вещество является хорошим цитопротектором при проведении не только облучения, но и ХТ. Доказано, что использование амифостина перед применением ХТ значительно снижает острую, кумулятивную и отсроченную токсичность (нефро- и ототоксичность, гематотоксичность) ряда химиопрепаратов, не снижая при этом их противоопухолевой активности. Поэтому при использовании амифостина вероятно удастся снизить частоту осложнений, возникающих при применении препаратов платины и других алкилирующих агентов.

Нарушения электролитного баланса тесно связаны с почечной недостаточностью. У больных даже после завершения цитостатического лечения могут длительно существовать гипомагнеземия, нарушения кальциево-фосфорного обмена и др. Следствием нарушения минерального обмена является нарушение минерализации костей и зубов, особенно заметные у детей.

В процессе лечения антрациклинами необходимо тщательно мониторировать сердечные функции путем регулярных эхокардиографических исследований. Оценивая данные эхокардиографии (для исключения антрациклиновой кардиомиопатии) необходимо особо обращать внимание на показатели, выявляющие нарушения сократительной способности левого желудочка. При выявлении нарушений: (фракция выброса КОЖА.
До использования источников мегавольтной терапии лучевые реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки существенно ограничивали возможности применения высоких доз облучения и влияли на качество последующей жизни. В последние годы с применением ЛУ удается значительно снизить нагрузки на кожу и подкожную клетчатку и реакции со стороны кожи в виде эпидермита или эритемы довольно редки, т.к. доза на кожу редко превышает 30-35 Гр. Однако не следует забывать, что некоторые химиопрепараты, используемые в сочетании с облучением могут усиливать побочные действия радиации.

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ТКАНИ.
Пролиферирующие клетки костного мозга очень чувствительны к действию радиаци и могут поражаться при очень незначительных дозах (0,5 Гр и меньше). Из зрелых клеток наиболее чувствительны лимфоциты, в то время как гранулоциты, тромбоциты и эритроциты довольно резистентны. Изменения со стороны периферической крови зависят от объема костного мозга, попадающего в зону облучения. Распределение косного мозга у детей значительно отличается от взрослых. Наибольшее снижение активности косного мозга наблюдается при облучении протяженными полями при лимфогранулематозе, где дозы свыше 40 Гр могут приводить к длительным стойким нарушением гемопоэза. Рис выраженной гематологической токсичности также возрастает при сочетании лучевой терапии с полихимиотерапией.

СЕЛЕЗЕНКА.
Облучение селезенки при лимфогранулематозе или нефробластоме в дозе превышающей 40Гр приводит к гипоспленизму и может способствовать развитию таких тяжелых осложнений как пневмококковый сепсис.

РАСТУЩИЕ КОСТИ.
Ростковые зоны костей, в особенности эпифизы, очень чувствительности к радиационному воздействию. Даже доза 10Гр может привести к значительному угнетению роста костей у маленьких детей, а доза 30-40 Гр вызывает серьезные нарушения развития скелетной системы.Некоторые химиопрепараты, такие как актиномицин Д, усиливают этот эффект.

ПОЗВОНОЧНИК.
Наибольшие изменения со стороны позвоночника, выражающиеся в угнетении его роста, наблютаются после облучения через протяженные поля при лимфогранулематозе и опухоли Вилмса. Задержка роста может наблюдаться при дозе на позвоночник более 20Гр и зависит от возраста детей. Облучение части позвоночника (например, при опухоли Вилмса) может приводить к диспропорциональному его развитию.

ГРУДНАЯ КЛЕТКА.
Использование мантийных полей при лимфогранулематозе или широких полей при тотальном облучении легких вызывает характерную деформацию грудной клетки (укорочение ключиц, грудного отдела позвоночника, диспропорциональное развитие ребер), выраженность которой зависит от дозы облучения и возраста ребенка во время лечения.

ГОЛОВКИ БЕДЕР.
Головки бедер особенно чувствительны к поражающему действию радиации и химиопреператов. Асептические некрозы, природа которых до сих пор не ясна, давно известны как осложнения кортикостероидной терапии в сочетании с лучевой терапией. При облучении зон тазобедренных суставов не рекомендуется превышать дозу на головки бедер в 25 Гр, особенно у детей до 4 лет.

ДЛИННЫЕ ТРУБЧАТЫЕ КОСТИ.
При облучении трубчатых костей при саркоме Юинга наблюдается диспропорция в длине конечностей, их фрактуры, особенно если в зону облучения попадают эпифизы.

ЗУБЫ.
Нарушения роста зубов отмечаются при дозах свыше 24 Гр на область челюсти.

МЯГКИЕ ТКАНИ И МЫШЦЫ.
Чаше всего отмечается атрофия мускулатуры шеи при использовании высоких доз в лечении лимфогранулематоза. У детей, подвергавшихся облучению по поводу опухоли Вилмса, атрофия скелетной мускулатуры может усиливать развитие в последующем сколиоза.

ГЛАЗА.
Наиболее чувсвительным к радиации является хрусталик, доза на него превышающая 10-12 Гр приводит к развитию катаракты. Сетчатка довольно резистентна к действию ионизирующего излучения, однако доза на сетчатку свыше 50Гр может привести к поздней ретинопатии, проявляющейся через 1-3 года после лечения и схожей по симтоматике с диабетической ретинопатией. Более высокие дозы могут даже вызывать окклюзию центральной артерии сетчатки с острой потерей зрения. Радиационные поражения зрительного нерва и хиазмы наблюдаются при дозе свыше 50 Гр при проведении лучевой терапии опухолей мозга.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА.
При облучени средостения в дозе свыше 40Гр могут возникать радиационные поражения перикарда, миокарда, клапанов и проводящей системы сердца.

ЛЕГКИЕ.
Изменения со стороны легких могут проявляться через 2-6 месяцев в виде острого пульмонита или через 6 и более месяцев в виде пневмосклероза и зависят от объема облучаемой легочной ткани и дозы. При тотальном облучении легких толерантной считается доза до 10 Гр, при облучении средостения доза на прилегающую легочную ткань не должна превышать 30-35 Гр. Нарушения вентиляционной функции легких могут возникать также в результате деформации грудной клетки при мантийном облучении по поводу лимфогранулематоза.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ.
Симптомы острого лучевого эзофагита при облучени шеи и средостения могут проявляться через 2-4 недели, при дозах не превышающих 40 Гр эти симптомы купируются с применением симптоматической терапии, доза свыше 45 Гр может приводить к стриктуре пищевода. Усилению поражающего действия радиации на пищевод способствует сочетание лучевой терапи с доксорубицином. Радиационные гепатиты встречаются достаточно редко, т.к. в настоящее время доза при тотальном облучении печени не превышает 25 Гр, однако к тотальному облучению печени следует подходить очень осторожно с учетом сочетанного действия радиации и химиотерапии. Частота возникновения острых симптомов радиционного энтерита зависит от объема облучения кишечника, дозы и сочетания облучения с химиопрепаратами, в частности с актиномицином Д.

ПОЧКИ.
При облучении живота превышение дозы на здоровую почку в 15 Гр может приводить к нефропатии. Применение химиопрепаратов, выводящихся через почки, может усиливать поражающий эффект радиации.

ЯИЧНИКИ.
Эффект радиотерапии на функцию яичников зависит как от дозы облучения, так и от возраста, в котором проводилась лучевая терапия. При облучении малого таза доза на яичники свыше 20 Гр в большинстве случаев приводит к стойкой дисфункции яичников. При необходимости использования более высоких доз на область таза, в частности при лечении лимфогранулематоза, возможно выполнение овариопексии.

ЯИЧКИ.
Большинство исследований указывает на очень высокую чувствительность яичек к радиации у взрослых. Гораздо меньше информации имеется об эффекте облучения яичек у детей. В основном это касается прямому облучению яичек при острых лейкозах, вызывающему снижению уровня тестостерона, олиго и аспермии, однако оценить влияние радиации при острых лейкозах трудно, т.к. эти больные получают интенсивную полихимиотерапию. Во всех остальных случаях при облучении области таза следует стремиться к максимально возможной защите яичек даже от рассеянного излучения с помощью специальных блоков.

МОЛОЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ.
Гипоплазия молочных желез отмечается уже при дозе 10 Гр, особенно если в зону облучения входят ареола и сосок, и является довольно частым осложнением при облучении грудной клетки у девочек в препубертатном периоде.

ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА.
Гипотиреоидизм, гиперпаратиреоидизм наблюдаются при облучении шеи при дозах свыше 20Гр и тредуют дальнейшей коррекции. Облучение области гипофиза и гипоталамуса в дозах свыше 50 Гр также могут вызывать серьезные эндокринные нарушения.

Источник

• ← миелосупрессивный эффект что это
• миелотоксические лекарственные средства что это →